Васильєва І.М., Вінник Ю.О., Жуков В.І., Попова Л.Д.

Харківський національний медичний університет

Харківська медична академія післядипломної освіти

ОСОБЛИВОСТІ МЕТАБОЛІЧНОГО СТАНУ СТРЕС-ЛІМІТУЮЧИХ І СТРЕС-РЕАЛІЗУЮЧИХ НЕЙРО-ГУМОРАЛЬНИХ ФАКТОРІВ У ХВОРИХ НА РАК ШЛУНКА

 

Вступ

Нейроендокринна система відноситься до категорії функціональних суперсистем і має складну структурну організацію, побудовану на основі чіткої ієрархічної підлеглості її субсистем. На теперішній час не визиває сумніву важлива роль симпато-адреналової системи (САС), її гормонів і медіаторів в забезпеченні стійкості внутрішнього середовища організму. САС відіграє важливу роль в нейрогуморальному комплексі гомеостазу живого організму і активно бере участь в адаптаційних процесах. Ця система слугує одним із засобів мобілізації захисних сил організму [1]. На основі клініко-фізіологічних досліджень було встановлено, що розвиток патологічного процесу пов’язано з порушеннями в організмі хворих тонусу САС та знаходить віддзеркалення в ряді функціональних і біохімічних показників [2]. Потрібно відмітити, що з одного боку, нервова і ендокринна системи відіграють важливу роль у виникненні і рості злоякісних пухлин і формуванні протипухлинного захисту, а з іншого боку – пухлинний процес викликає глибокі порушення системного, тканинного і клітинного рівнів нейрогуморальної регуляції. Ці порушення виступають, в свою чергу в якості додаткового патогенетичного фактору прогресії пухлини [3, 4]. Тривалий, черезмірний стрес викликає стійке підвищення концентрації пролактину, інсуліну, кортикостероїдів, тиреотропного гормону і ін. Поміж тим виявлено, що ці гормони можуть стимулювати пухлинний процес. Гіперсекреція тиреотропного гормону підвищує ризик захворювання на рак молочної залози, а стимулююча дія кортикотропіну і кортикостероїдних гормонів активує виникнення пухлин у людини [5]. Прогресування злоякісного процесу часто супроводжується підвищенням функціональної активності наднирників. При цьому спостерігається гіперкортицизм, обумовлений підвищенням вмісту в крові вільних біологічно-активних глюкокортикоїдів. Відомо, що активація глюкокортикоїдної діяльності кори наднирників у хворих з пухлинами різної локалізації пов’язана з процесами глюконеогенезу, як основного компенсаторного механізму, протидіючого гіпоглікемічному тиску пухлини [3, 4]. Глюкокортикоїди здатні суттєво пригнічувати функцію лімфоцитів, які багатьма авторами розглядаються як основні клітини мішені для дії цих гормонів. Установлена висока чутливість до глюкокортикоїдів натуральних клітин кілерів, що відіграють важливу роль у природній протипухлинній резистентності організму. САС  - по суті представляє собою основний універсальний ефекторний механізм, опосередковуючий стійкість організму до пухлини [6, 7]. Окрім здатності пошкоджувати ДНК, багато хімічних канцерогенів здійснюють системний вплив на організм. Можливо передбачити, що самі хімічні канцерогени інтенсифікують процес старіння. У багатьох онкологічних хворих спостерігається зниження рівня в крові тиреоїдних гормонів, особливо трийодтироніну (Т3). Останнім часом тиреоїдні гормони і, впершу чергу Т3, звертає увагу дослідників своєю неабиякою роллю в процесі канцерогенезу. Ймовірно, що на відміну від інших гормонів, Т3 впливає особисто на процес ініціації пухлин, а не промоції [8, 9]. В розвитку протипухлинної резистентності організму важливу роль відіграють механізми впливу гормонів щитоподібної залози на імунітет. Відомо, що Т3 і Т4  (тироксин) при екзогенному введенні суттєво змінюють функціональну активність імунної системи і окремих популяцій імунокомпетентних клітин. Канцерогени не тільки здатні визивати рак, але й інтенсифікувати розвиток хвороб зчеплених з механізмом старіння. Так, хімічні канцерогени визивають атеросклероз і метаболічну імунодепресію. Безпосереднє вивчення імунного стану і реактивності показало, що надзвичайно інтенсивний стрес пошкоджує всі ланки імунологічної системи [6]. При стресі, гіперактивній реакції, психічній депресії і нормальному старінні спостерігається дефіцит біогенних амінів в гіпоталамусі – «медіаторний механізм старіння». В найбільш загальній формі можна стверджувати, що любе тривале порушення гомеостазу спонукає розвитку раку.

Метою роботи було вивченя динамічних особливостей обміну стрес-лімітуючих і стрес-реалізуючих нейрогуморальних факторів у хворих на гастроканцерогенез і обґрунтовання прогностичних критеріїв оцінки ступеня тяжкості перебігу хвороби, ефективності лікування і виживання. 

Матеріали та методи дослідження

Для реалізації мети дослідження було сформовано чотири групи хворих пацієнтів на рак шлунка з підтвердженим діагнозом клінічно і гістологічно. До першої групи включно 18 хворих (12 чоловіків, 6 жінок) з І стадією росту пухлини; до другої групи включно 19 хворих (11 чоловіків, 8 жінок) з ІІ стадією росту пухлини; до третьої групи включно 22 хворих (13 чоловіків, 9 жінок) з третьою стадією хвороби; до четвертої групи включно 20 хворих (12 чоловіків, 8 жінок) з ІV стадією росту пухлини. До контрольної або умовно-здорової групи було включено 16 осіб (9 чоловіків, 7 жінок), аналогічного віку. Середній вік пацієнтів складав 58,4±9,3 роки. Програма дослідження включала: 1) -  визначення активності симпато-адреналової системи по вмісту в сироватці крові: ДОФА, дофаміну, адреналіну, норадреналіну, серотоніну та дослідження в сироватці крові адренокортикотропного гормону (АКТГ), тиреотропіну (ТТГ), тирокисну, трийодтироніну, кортизолу методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою відповідних наборів реактивів (інституту біоорганічної хімії АН Білорусії, Французької фірми Oris Industrie S.A. і фірми Mallinekard  Diagnostica); 2) - визначення в сироватці крові мелатоніну, паратирину твердофазним імуноферментним методом за допомогою наборів реагентів: мелатонін ELISA кit NRE 54021 фірми JBL (Німеччина); окситоцин ELISA кit EJA – 3117, DRG – США; кальцитонін ELISA кitб N434-3000; паратирин ELISA кit, DSL – 10-800, США, на імуноферментному аналізаторі STAT-FAX-303, США; 3) - виключно важливу роль в тканинному обміні відіграють простагландини і лейкотрієни, вони безпосередньо здатні зв’язуватись з рецепторами клітин органів мішенів та впливати на метаболічні процеси. При визначенні простагладинів в сироватці крові використовували діагностичний набір ізотопів АНВНР (ПГF2α, ПГЕ1, ПГЕ2, 6-кето-ПГF1α – 3Н для радіоімунологічного дослідження ПГF2α, ПГЕ1, 6-кето-ПГF1α) фірми Аlvansced magnetics int. США, а визначення вмісту лейкотриєнів В4С4 здійснювали за допомогою радіоімунологічних наборів фірми Аmersham International plc. (Великобританія) згідно доданих інструкцій. Статистичний аналіз отриманих результатів було проведено за допомогою дисперсійного аналізу, з використанням коефіцієнта Стьюдента,  кореляції та регресії [10].

Результати дослідження та їх обговорення

Результати проведених досліджень дозволили виявити значні зміни динаміки вмісту широкого спектру гормонів у хворих РШ. Визначалося підвищення вмісту в сироватці крові АКТГ, кортизолу, паратирину, тиреотропіну, простагландинів – ПГЕ1, ПГЕ2 і зниження кальцитоніну, тироксину, трийодтироніну, мелатоніну, окситоцину, простагландинів ПГF2α і 6-кето-ПГF1α, лейкотриєнів С4В4 (табл. 1).

            Так, дослідження виявили підвищення АКТГ у хворих на рак шлунка на – 102.13%, 159.67%, 237.23% і 266.25; тиреотропного гормону на – 110%, 134.2%, 222.7% і 243.26%; кортизолу на – 151.01%,  395.7%, 561.9% і 626.6%; паратирину на – 31.43%, 73.76%, 151.45% і 184.93%; простагландину ПГЕ1 на –  46.3%, 75.94%, 122.3% і 140.19%; простагландину ПГЕ2 на - 29.8%, 120.15%, 153.84% і 200.1%, відповідно при І, ІІ, ІІІ і ІV стадіях пухлинного процесу (табл. 1). На цьому фоні відмічалось зниження вмісту у сироватці крові кальцитоніну на – 14.37%, 30.51%, 60.53% і 69.14%; трийодтироніну на – 27.43%, 40.84%, 58.47% і 70.32%; тироксину на – 24.5%, 45.05%, 61.03% і 68.05%; окситоцину на – 25.12%, 52.74%, 63.87% і 74.76%; мелатоніну на – 28,87%, 56.44%, 70.81% і 86.29%; ПГF2α на – 23.02%, 44.32%, 52.5% і 58.04%; 6-кето- FПГ1α на – 31.89%, 52.53%, 69.12% і 88.92%; лейкотриєну С4 на – 14.29, 29.96%, 52.2% і 61.5%; лейкотриєну В4 на – 21.23%, 40.86%, 52.49% і 65.95%, відповідно при І, ІІ, ІІІ і ІV стадіях

Таблиця 1

Вміст гормонів в сироватці крові хворих на рак шлунка

Показники

Група спостереження, стадія M±m

Умовно- здорові (n=16)

РШ – І ст.

(n=18)

 

РШ – II ст.

(n=19)

РШ– III ст.

(n=22)

 

РШ–IV ст. (n=20)

АКТГ (пкг/мл)

15,90±1,36

32,14±1,87*

41,24±2,59*

53,62±3,17*

58,23±3,65*

ТТГ (пкг/мл)

13,52±1,18

28,35±1,63*

31,62±2,17*

43,57±3,10*

46,34±2,87*

Кортизол (нмоль/л)

49,16±5,37

123,4±7,6*

243,7±11,5*

325,4±15,3*

357,2±16,4*

Паратирин (пкг/мл)

27,52±3,10

36,17±2,50*

47,82±3,60*

69,2±4,18*

78,43±5,4*

Кальцитонін (пкг/мл)

41,34±3,65

35,4±2,64*

28,73±1,85*

16,32±1,74*

12,76±1,24*

Т3-трийодтиронін (нмоль/л)

44,30±2,75

32,15±1,78*

26,20±1,33*

18,4±1,34*

13,15±1,26*

Т4-тироксин (нмоль/л)

90,26±4,57

65,18±4,50*

49,60±3,72*

35,18±2,60*

28,30±1,64*

Окситоцин (пкг/мл)

48,24±3,14

35,74±1,86*

22,80±1,64*

17,43±1,24*

12,18±1,24*

Мелатонін (пкг/мл)

39,60±2,70

28,17±1,46*

17,25±1,34*

11,56±1,17*

5,43±0,78*

ПГЕ1 (пкг/мл)

2341,6±145,7

3427,2±127,5*

4105,8±146,4*

5206,3±173,8*

5624,3±187,3*

ПГЕ2 (пкг/мл)

1624,5±87,4

2108,6±69,4*

3576,4±135,7*

4123,7±148,2*

4875,6±153,5*

ПГF2α (пкг/мл)

38,86±2,16

29,14±1,36*

21,64±1,57*

18,46±1,53*

16,3±1,44*

6-кето- FПГ1α (пкг/мл)

26,94±1,43

18,35±1,44*

12,79±1,18*

8,32±0,79*

5,14±0,72*

Лейкотриєн С4  (пкг/мл)

560,25±18,4

480,2±16,5*

392,4±21,7*

263,8±12,4*

215,7±8,9*

Лейкотриєн В4  (пкг/мл)

36,18±2,75

28,5±1,63*

21,4±1,35*

17,19±1,43*

12,32±1,14*

Примітка: * різниця вірогідна р<0,05

пухлинного процесу. Порушення динамічних змін гормонального обміну було в тісному зв'язку з тяжкістю розвитку патологічного процесу. Отримані результати дослідження свідчать, що у хворих на РШ у наднирниках під впливом АКТГ, що вивільняється при стресових ситуаціях у гіпофізі, здійснюється посилення синтезу і секреції глюкокортикоїдів. Підвищення концентрації АКТГ та кортизолу є фактором, що свідчить про значне напруження систем адаптації організму. На фоні посилення продукції стрес-лімітуючих гормонів у хворих на РШ спостерігалось суттєве зниження вмісту мелатоніну, який відіграє ключову роль в координації нейроендокринних сигналів, що здійснюють контроль біологічних ритмів. Цей гормон є універсальним інгібітором ендокринних функцій, йому властиві імуностимулюючі і антистресорні властивості. Як антиоксидант, мелатонін гальмує вільнорадикальні процеси, впливає на пігментний обмін, проникність синаптичних мембран, здійснює седативні і протисудомні ефекти. Багато ефектів мелатоніну опосередковується через гіпоталамус. В останні роки підвищений інтерес до мелатоніну виник внаслідок його ролі в розвитку онкологічних захворювань. Доказана наявність антионкогенної дії і онкостатичного впливу мелатоніну на клітинний поділ пухлини. Прямий онкостатичний ефект гормону пов'язаний із гальмуванням переходу від G0/G1 стадій клітинного циклу до S-стадії. Це саме ті стадії проходження циклу, які прискорюються факторами росту пухлин, рядом гормонів гіпофізу (СТГ, ПЛ), стероїдами. Зниження рівнів гормонів тироксину, трийодтироніну свідчить про формування дисфункції щитоподібної залози, десинхронізацію ритмів гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдного ланцюга, що призводить до порушення систем управління гомеостатичної функції організму за умов розвитку пухлинного процесу. Такі зміни продукції гормонів щитоподібної залози можуть свідчити про пригнічення енергетичного обміну, порушення процесів терморегуляції, споживання кисню, роз'єднання дихання і окислювального фосфорилювання. Ці дані вказують на те, що у хворих на РШ, особливо в термінальну фазу, перевагу мають катаболічні реакції над анаболічними.

         Підвищення вмісту паратирину і зменьшення кальцитоніну в сироватці крові хворих на РШ вказує на порушення кальцій-фосфорного обміну, який супроводжується підвищенням концентрації кальцію в крові і розвитком фосфатурії. Ці зміни протікають на фоні зниження рівнів гормону окситоцину, що може вказувати на пригнічення збудливості гладенько-м'язової мускулатури матки, шлунково-кишкового тракту, судинної системи та ін.

         Важливим ланцюгом у двохступінчатій передачі гормональних впливів на функцію клітин є простагландини і лейкотриєни – це такі гістогормони, що утворюються у залозах внутрішньої секреції, зовнішніх мембранах різних клітин організму та відіграють важливу роль в регуляції місцевого метаболізму. Дослідження показали, що у сироватці крові хворих на РШ спостерігається підвищення рівнів простагландинів ПГЕ1, ПГЕ2 і зниження ПГF2α, 6-кето- ПГF1α, лейкотриєнів С4 і В4. Такого порядку метаболічні ефекти свідчать про багаточисельні периферичні порушення обмінних процесів, які протікають на фоні активації фосфоліпази А і монооксигенази. Як відомо, основними біологічними ефектами простагландинів групи Е можуть бути розширення гладеньких м'язів судин, бронхів, скорочення матки, пригнічення шлункової секреції, гіпотензивна дія, активація натрійурезу, запальні явища в тканинах, пригнічення агрегації тромбоцитів.

         Для дії простагландинів групи F характерними є такі властивості як звуження судин, бронхів, скорочення матки, а також модуляція аденілатциклазної системи і антиліполіз. Особливе значення має той факт, що зростання рівнів ПГЕ1 і ПГЕ2 дуже часто свідчать про розвиток онкологічних захворювань. Зменшення вмісту лейкотриєнів може свідчити про блокування механізмів розвитку реакції уповільненої гіперчутливості [11].

         Оцінка стану симпато-адреналової системи у хворих на рак шлунку виявила зниження вмісту в сироватці крові ДОФА, дофаміну, норадреналіну, адреналіну і підвищення серотоніну (табл. 2).

Так, ДОФА знижувався на  - 18.3%, 27.34%, 49.14% і 67.80%; дофамін на – 23.32%, 29.2%, 60.76% і 78.50%; норадреналін на – 23.53%, 32.01%, 64.3% і 79.1%; адреналін на – 23.35%, 36.41%, 65.01% і 80.65% на фоні підвищення серотоніну на – 40.6%, 46.8%, 128.12% і 206.25%, відповідно при І, ІІ, ІІІ і ІV стадіях розвитку пухлинного процесу. Аналіз динаміки медіаторів симпато-адреналової і серотонінергічної системи, вказує,  що у

Таблиця 2

Стан симпато-адреналової системи у хворих на рак шлунка

Показники

Група спостереження, стадія M±m

Умовно- здорові (n=16)

РШ – І ст.

(n=18)

 

РШ – II ст.

(n=19)

РШ– III ст.

(n=22)

 

РШ–IV ст. (n=20)

ДОФА (нмоль/л)

16,83±1,7

13,75±0,94*

12,23±1,35*

8,56±0,94*

5,42±0,78*

Дофамін (мкмоль/л)

0,79±0,04

0,59±0,03*

0,56±0,06*

0,31±0,04*

0,17±0,014*

Норадреналін (нмоль/л)

2,38±0,17

1,82±0,09*

1,62±0,12*

0,85±0,07*

0,56±0,04*

Адреналін (нмоль/л)

2,17±0,23

1,62±0,12*

1,38±0,08*

0,76±0,08*

0,42±0,05*

Серотонін (мкмоль/л)

0,32±0,02

0,45±0,014*

0,47±0,05*

0,73±0,06*

0,98±0,023*

Примітка: * різниця вірогідна р<0,05

 

хворих з гастроканцерогенезом пригнічена ерготропна функція організму і активовані процеси трофотропної функції. Вони спрямовані на активізацію відновлювальних синтезів.

         Таким чином, в організмі хворих на РШ спостерігається дисфункція нейроендокринної системи, до якої залучені гіпоталамус, гіпофіз, епіфіз,

щитоподібна залоза, наднирники. Порушення функціональних резервів цих нейроендокринних комплексів поєднано з формуванням неадекватності метаболічних процесів, порушеннями усіх видів обміну речовин і енергії, перевагою катаболічних процесів над анаболічними синтезами, що поєднано із формуванням дистрофічних і деструктивних процесів в різних органах і тканинах. Виявлені зміни симпато-адреналової і нейрогуморальної системи свідчать, що при РШ порушуються біоенергетичні, синтетичні, захисно-пристосувальні механізми забезпечення гомеостатичної функції організму. Результати виявили десинхронізацію функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової і гіпофізарно-тиреоїдної систем. Зміни гормональної дисфункції і нейромедіаторного обміну вказують на неспецифічну стрес-реакцію та можливість корекції порушених метаболічних, біоенергетичних і імунологічних процесів у хворих РШ. Дослідження свідчать, що у пацієнтів з ІV стадією пухлинного процесу ендокринні порушення були більш виразні ніж з ІІІ стадією, та призводять до значного зниження регуляторних та обмінних процесів. Аналіз показує, що незалежно від стадії розвитку пухлини, прогностично значущими були показники рівнів кортизолу і мелатоніну, які свідчать про значну напругу захисних резервів організму та дисфункцію усієї нейроендокринної і гуморальної системи контролю гомеостатичної функції організму.

        

Література:

1. Васильев В.Н. Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека./ В.Н. Васильев, B.C.  Чугунов. - М.: 1985. – 269 с.

2. Анохина И.П. Содержание биогенных аминов в разных отделах мозга крыс, адаптировавшихся к хроническому эмоциональному стрессу / И.П. Анохина, Е.А. Юматов, Т.М. Иванова, Ю.Г. Скоцеляс // Журнал высшей нервной деятельности им. Павлова. - 1985. - Т. 35. - №2. - С. 348-353.

3. Шапот B.C. Прогрессия опухоли и организм / B.C. Шапот // Вопросы онкологии. - 1980. - №3. – С. 103-108.

4. Шапот B.C. О взаимосвязях и пусковых механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме / B.C. Шапот, Шелепов В.П. // Архив патологии. - 1983. - Т. 45. - №8. – С. 3-12.

5. Borysenko J.Z. Higher cortical function and neoplasia / J.Z. Borysenko // Biological mediators of behaviours and disease neoplasia. - 1982. - P. 29-55.

6. Балицкий К.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. / К.П. Балицкий, Ю.П. Шмалько. - Киев, 1987.- 224 с.

7. Балицкий К.П. Патогенетические аспекты индивидуализации прогнозирования и профилактики метастазирования / К.П. Балицкий, В.Г. Пинчук // Экспериментальная онкология. - 1989. - Т. 11, №6. – С. 7-11.

8. Дильман В.М. Старение и рак: обоснование стратегии онтогенетической профилактики // Экспериментальная онкология. - 1989. – Т. 11, №6. - С. 54-59.

9. Дильман В.М. Общая онкология. / В.М. Дильман, Цырлина- Л.М. Берштейн. - Л., 1989. – С. 119-142.

10. Стентон Г. Медико-биологическая статистика / Г. Стентон; [пер. с англ.] – М.: Практика,  1998. - 459 с.

11. Чернишева М.П. Гормоны животных. / М.П.  Чернишева - Санкт-Петербург, 1995. - 290 с.