Азовцева О.В., Архипов Г.С.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

Вирус иммунодефицита человека и гепатита С имеют общие пути распространения, поэтому HCV-инфекция часто встречается у ВИЧ-инфицированных. В мире общее число пациентов с коинфекцией составляет по крайней мере 4-5 млн человек. Частота HCV-инфекции у ВИЧ-инфицированных составляет в среднем 20-40% и зависит от пути распространения ВИЧ.

Долгое время проблема хронического гепатита С (ХГС) не имела большого клинического значения для ВИЧ-инфицированных, так как они достаточно быстро умирали от оппортунистических заболеваний. С внедрением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) отмечается снижение риска развития оппортунистических инфекций и увеличению выживаемости ВИЧ-инфицированных. В этих условиях возросла роль ХГС, который вышел на одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности пациентов с ВИЧ-инфекцией.

В Новгородской области в рамках национального проекта «Здоровье» специфическую противовирусную терапию (ПВТ) ХГС получили 35 ВИЧ-инфицированных пациента. Учитывая длительность и сложность терапии, в данное исследование включены 23 пациента с длительным периодом наблюдения после курса ПВТ, остальные 12 пациентов находятся в периоде наблюдения и в данное исследование не вошли.

В работе все больные получали ПВТ ХГС впервые. После завершения курса ПВТ для определения устойчивого вирусологического ответа (УВО) все пациенты наблюдались в течение 24 недель.

Из числа пролеченных коинфицированных пациентов на долю мужчин приходилось 65,2%. Средний возраст пациентов составил 32,5±0,86 лет. Причем 78,3% больных были моложе 35 лет. Преимущественно все пациенты имели стаж инфицирования ХГС более 5 лет.

Существующий на данный момент стандарт лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией является 24-72-недельный курс терапии пегелированного интерферона (ПегИФН) и рибавирина (РБВ).

При проведении ряда международных исследований эффективность терапии ПегИФН и РБВ у больных сочетанной инфекцией (ВИЧ/HCV), имевших генотип 1 или 4, не превышала 36% [1]. Однако, в ходе проведенного анализа УВО был достигнут у 65,2% пациентов (таб.1). Общая частота УВО у пациентов, инфицированных 1-м генотипом ВГС, составила 60%; у пациентов, инфицированных 2 или 3 генотипом — 75%. В данном исследовании частота УВО среди коинфицировнанных имеющих генотип 1 регистрировалась чаще, чем представлено в литературных данных. По данным проведенного анализа УВО ассоциирован с молодым возрастом: у лиц до 35 лет УВО достигнут в 72,2% случаях, когда как у лиц старше 35 лет положительный эффект достигнут лишь в 40% случаев.

На развитие УВО в значительной степени влияло наличие маркеров воспаления в печени до начала противовирусной терапии: 68,4% соответственно у лиц с признаками цитолитической активности (повышение уровня АЛТ выше нормы) и лишь у 50% лиц с их отсутствием.

Таблица 1.

Показатели, оказывающие влияние на достижение УВО

Показатели	n	УВО (%)
Возраст:
Менее 35 лет	18	72,2
Более 35 лет	5	40
Пол:
Женский	8	75
Мужской	15	60
Генотип ВГС
1b	13	61,5	60
1а	2	50
2	5	80	75
3	3	66,6
АЛТ:
норма	4	50
˂ 5 норм	14	71,4	68,4
˃ 5 норм	5	60
РНК ВГС МЕ/мл
Меньше 500000	10	70
Больше 500000	13	61,5
Стадия ВИЧ
3	14	71,5
4А	9	55,5
СД4 кл/мкл
Менее 200	-	-
200-350	2	50	77,7
350-500	7	85,8
Более 500	14	57,1
РНК ВИЧ коп/мл
Меньше 20000	17	70,6	68,2
20000-60000	5	60
Более 60000	1	-
ВААРТ-	17	70,6
ВААРТ+	6	50
Стаж ВААРТ
Меньше 1 года	1	100	100
1-3 года	1	100
Больше 3 лет	4	25

На развитие УВО в значительной степени влияло наличие низкой репликативной активностью ВГС 70% у лиц с низкой репликацией ХГС и только в 61,5% случаев у лиц с высокой репликативной активностью ХГС. Частота УВО оказалась несколько выше у женщин (75%) и ниже у мужчин (60%).

Таким образом, такие факторы как возраст ˂ 35 лет, базовый повышенный уровень АЛТ, низкая репликативная активность ХГС являлись независимыми факторами влияющими на достижение УВО.

Из факторов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, мы рассматривали: уровень СД4-клеток, вирусную нагрузку по ВИЧ РНК, наличие приема ВААРТ, комбинацию ВААРТ и продолжительность приема ВААРТ.

Как видно из таблицы, показатель уровня CД4-лимфоцитов коррелировал с частотой УВО. УВО чаще регистрировался у пациентов с уровнем СД4-клеток >350 кл/мкл. Однако вероятность достижения УВО при уровне СД4-лимфоцитов >500 кл/мкл значительно не увеличивалась.

Нами была отмечена обратная корреляция между уровнем РНК ВИЧ и УВО. Частота УВО была достаточно высокой до 68,2% у пациентов с низкой репликативной активностью РНК ВИЧ (<60 000 коп/мл). В группе пациентов с высокой репликацией ВИЧ РНК (РНК ВИЧ >60 000 коп/мл) УВО не был достигнут ни у одного из пациентов. Однако данная тенденция не была подтверждена в группе пациентов, получающих ВАРТ и имеющих подавленную репликацию ВИЧ.

В ходе исследования выявлена зависимость между сопутствующим применением ВААРТ и УВО. У пациентов, получающих ВААРТ препараты, на фоне которых, несмотря на подавление репликации ВИЧ, УВО был достигнут только в 50%, в то время как в группе ВААРТ «наивных» пациентов частота УВО составила 70,6%. Интересным является то обстоятельство, что похожая корреляция была выявлена и в исследовании RIBAVIC: в данном испытании лечение пациентов ВААРТ из группы ингибиторов протеазы приводило к более низкой частоте достижения УВО [2]. Очевидно, что наличие показаний к одновременному применению ВААРТ характеризует пациентов как имеющих более продвинутую стадию ВИЧ-инфекции. По всей вероятности у пациентов с более продвинутыми стадиями ВИЧ-инфекции, несмотря на ВААРТ, наблюдается неадекватность каких-то функций иммунной системы, участвующих в клиренсе ВГС на фоне терапии ПегИФН и РБВ. Нельзя также исключить возможность фармакодинамических взаимодействий между препаратами для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции. В частности, это касается взаимодействий между РБВ и препаратами из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, которые могут приводить к ослаблению активности РБВ.

В ходе работы была получена обратная корреляция между пролонгированным периодом приема ВААРТ препаратов и достижением УВО. У пациентов, получивших курс ПВТ ВГС в течение первого года приема ВААРТ УВО был достигнут в 100% случаев, у пациентов, принимающих ВААРТ от 1 до 3-х лет частота УВО составила 100%, у пациентов, имеющих стаж приема ВААРТ более трех лет УВО был достигнут лишь в 25% случаев. Негативное влияние пролонгированного курса АРВТ на достижение УВО было показано в работе L.Valerio и соавт. [3]. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что длительный контроль виремии ВИЧ ВААРТ увеличивает разнообразие квазивидов вируса гепатита С, как способ «ускользания» от иммунной системы организма, что приводит к уменьшению частоты УВО [4].

Заключение. Комбинированная ПВТ ПегИФН и РБВ - это единственный метод, который сегодня позволяет вылечить ХГС у ВИЧ-инфицированных.

Результаты данного исследования указывают на то, что ПВТ ХГС нужно начинать на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не дожидаясь продвинутых ее стадий и необходимости назначения ВААРТ. Об эффективности терапии судят по достижению УВО. Количество СД4-лимфоцитов не имеет прогностического значения в плане достижения УВО, однако данный показатель, обратно пропорционален уровню РНК ВИЧ. А именно высокая репликативная активность ВИЧ снижает вероятность достижения УВО. Если же пациент имеет продвинутую стадию ВИЧ-инфекции и получает ВААРТ, то ПВТ ХГС необходимо начинать как можно раньше, желательно на 1-м году приема ВААРТ. Удлинение периода приема ВАРТ более 1 года снижает вероятность достижения УВО.

Список литературы:

1. Thompson MA, Aberg JA, Hoy JF, Telenti A, Benson C, Cahn P, et al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2012 recommendations of the International Antiviral Society-USA panel. JAMA. 2012 Jul 25;308(4):387-402.

2. Prediction of treatment outcome with daily high-dose INF alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С with genotype lb and high HCV RNA levels: relationship of baseline viral levels and viral dynamics during and after therapy / S. Lino, E.Tomita, H.Kumada [et al]// Hepatol. Res.— 2004 — № 30.— P. 63-70.

3. Исходный уровень СД4-лимфоцитов и результаты терапии пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС препаратами пегилированного интерферона и рибавирина / L.Valerio, Y.Yazdanpanah, I.Poizot-Martin [et al]// СПИД.— M., 2009 —Т. 2, Вып. 6 — С. 465-474.

4. Effect of baseline CD4 + count on the efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS) plus ribavirin (COPEGUS) in HIV-HCV co-infection: the AIDS PEGASYS Ribavirin International Co-infection Trail (APRICOT) / M.Opravil, J.Sasadeusz, D.Cooper [et al] // Presented at: 12^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.— Boston, 2005.