Бойко В

Бойко В.В., Жуков В.І., Моісеєнко А.С.,

Ткаченко А.С., Гопкалов В.Г., Шеховцова Е.В., Ткаченко М.О.

ДУ «Інститут загальної та невідкладної хірургії імені

Зайцева В.Т. НАМН України»,

Харківський національний медичний університет

ЕПІФІЗАРНА ДИСФУНКЦІЯ У ХВОРИХ НА КОЛОРЕКТАЛЬНИЙ РАК, УСКЛАДНЕНИЙ ОБТУРАЦІЙНОЮ НЕПРОХІДНІСТЮ

В літературних джерелах відмічається велика кількість досліджень, які свідчать про значну роль гормону епіфізу мелатоніну у забезпеченні функціональної активності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркового нейроендокринного комплексу, статевої, серцево-судинної, дихальної систем, процесів терморегуляції та інших біологічних функцій [1, 2]. Останнім часом все більшого розвитку отримали дослідження ролі епіфізу у пухлинному рості і старінні [2-4]. Основним гормоном епіфізу є мелатонін, що знаходиться під регуляторним впливом симпатичної нервової системи [4]. Активатором його синтезу в епіфізі виступає адреналін, який стимулює через β-адренорецептори аденілатциклазу, циклічний аденозинмонофосфат, синтез попередника мелатоніну – серотоніну, який метилюється і ацетилюється, в результаті чого утворюється мелатонін [4]. Зараз добре відомо, що в епіфізі обмін серотоніну і мелатоніну взаємопоєднаний і знаходиться під впливом зовнішнього освітлення, яке має інгібуючий вплив на синтез гормону в денний період і підвищує його продукцію у нічний час [4]. Це розглядається як прояв особливого нейроендокринного механізму регуляції біологічних ритмів і процесів життєдіяльності організму. Мелатонін здатний проявляти седативну, снотворну і обезболюючу дії, пригнічувати біоелектричну активність головного мозку. Йому властиві антиоксидантні та імуномодулюючі ефекти [3, 4]. На думку багатьох дослідників мелатонін здатний подавляти гіпофізарно-статеву систему, стероїдогенез в сім'яниках, секрецію лютеотропіну і фолікулотропіну при активації пролактину. Він приймає участь в забезпеченні циклічних ритмів гормонів АКТГ та кортикостероїдів, підвищуючи або знижуючи їх вміст на протязі доби [5]. Це підтверджує його важливу роль в розвитку механізмів адаптації організму до змін умов навколишнього середовища [4, 5].

Дія мелатоніну і його попередника серотоніну на щитоподібну залозу в більшості випадків характеризується пригніченням її активності та зниженням продукції гормонів тироксину (Т₄) і трийодтироніну (Т₃). Інгібуюча дія епіфізу у денний період на функцію щитоподбної залози значно знижується, а вночі суттєво підвищується. Вплив мелатоніну на парафолікулярні клітини (С-клітини) щитоподібної залози пов'язаний з підвищенням синтезу в них гормону кальцитоніну, який забезпечує перехід іонів Са²⁺ із крові у тканини [5, 6]. В паращитоподібній залозі мелатонін пригнічує синтез паратиреоїдного гормону, що підтверджує його участь в фосфорнокальцієвому обміні [1, 2].

Спостереження свідчать, що мелатонін інгібує синтез соматотропіну. Є дані, які вказують на те, що рівень гормону росту у онкологічних хворих значно знижується після введення їм мелатоніну. Дія мелатоніну на середню долю гіпофізу поєднана з пригніченням меланоцитостимулюючого гормону (МСГ). Все це вказує на тісний нейроендокринний зв'язок між епіфізом і системою гіпоталамус–гіпофіз, щитоподібною залозою, наднирниками [2-5]. Виступаючи в ролі синхронізатору ендогенних ритмів, гормон епіфізу мелатонін виконує диспетчерську функцію циркадних біологічних коливань матеріальних, енергетичних і інформаційних потоків в процесі життєдіяльності, забезпечуючи тим самим регуляторну дію на метаболізм, розвиток індивідууму, процеси диференціювання і проліферації клітин та оновлення тканин. За допомогою морфологічних і гістологічних методів вдалося виявити зниження функціональної активності паренхіми епіфізу у онкологічних хворих [1-4].

Важко зробити однозначно висновок про роль епіфізу у рості пухлин, тим більш, що швидкість і рівень синтезу мелатоніну в організмі може визначатися і функціональною активністю інших мелатонін-продукуючих клітин, як то клітини шлунково-кишкового тракту. Враховуючи, що швидкість росту пухлини залежить від балансу двох протилежно спрямованих процесів – поділу клітин і апоптозу, роль мелатоніну, здатного пригнічувати клітинну проліферацію, в розвитку пухлини безсумнівна [1, 5].

Антионкогенна дія мелатоніну не обмежується пригніченням секреції гормонів з проліферативними ефектами – соматотропний гормон, лактотропін, естрогени, гонадотропіни та ін. [1, 5]. До їх числа можна також віднести опосередковані через імунну систему механізми пригнічення секреції глюкокортикоїдів [1, 2, 5]. Мелатонін, окрім цього, активує Т-хелпери, підвищує секрецію імунокомпетентними клітинами цитокінів – онкостатиків типу ФНП_α або ФНП_β. Відомо, що гормон пригнічує ріст клітин і синхронізує афінність клітин до інших онкостатиків. Прямий онкостатичний ефект мелатоніну пов'язаний із гальмуванням переходу від G₀/G₁ стадії клітинного циклу до S-стадії. Це, як раз ті стадії проходження циклу, які прискорюються стероїдами, факторами росту і рядом гормонів гіпофізу. По результатам деяких авторів мелатонін здатний як стимулювати, так і пригнічувати розвиток пухлин [1, 2, 5]. Є дані, що великі дози мелатоніну можуть викликати розвиток новоутворень у мишей, або здатні стимулювати ріст деяких пухлин [1, 5]. В деяких роботах було показано, що введення мелатоніну хворим раком молочної залози, матки, передстатевої залози, додатково до традиційного лікування, значно покращувало його результати [1, 2, 5].

Згідно з сучасними уявленнями попередник мелатоніну серотонін, виконує функцію симпатичного медіатора, а також модулятора внутрішньоклітинного обміну речовин. Виконуючі функцію медіатору в окремих структурах мозку або діючі на ці структури після надходження в кров, серотонін може приймати участь у центральній регуляції периферичної нервової і ендокринної системи, функціональної активності і трофічного стану органів і тканин. Серотонін, як гормон епіфізу, може надходити в ліквор 3-го шлуночка і в церебральний кровоток, що визначає його ефекти не тільки на головний мозок, але і на його гіпоталамічні структури. Він є одним із основних гуморальних факторів епіфізу і біохімічним попередником гормону мелатоніну [4, 5]. У більшості робіт, що присвячені впливу серотоніну на клітинну проліферацію і ріст пухлин було показано його інгібуючий вплив на ці процеси. Він гальмує ріст експериментальних пухлин багатьох штамів. Є свідчення про успішну комбінацію лікування пухлин серотоніном і цитостатиками, серотоніном і іонізуючим випромінюванням. Літературні джерела свідчать,що у онкологічних хворих і у тварин – пухлиноносіїв спостерігалося, як підвищення, так і зниження вмісту серотоніну у динаміці спостереження [7, 8].

Аналіз показує, що вивчення обміну мелатоніну і його попередника серотоніну в умовах розвитку колоректального раку є актуальною медичною проблемою. Метою роботи було дослідження епіфізарної функції за вмістом у плазмі крові хворих на колоректальний рак (КРР) мелатоніну і його попередника серотоніну та визначення їх прогностичного значення у діагностиці компенсованої і субкомпенсованої обтураційної непрохідності.

Матеріали і методи дослідження

Для реалізації поставленої мети дослідження було сформовано дві групи хворих пацієнтів з хронічною обтураційною товстокишковою непрохідністю пухлинного ґенезу. До першої групи (44 пацієнта) були включені хворі на КРР з компенсованою обтураційною непрохідністю, а до другої – хворі з субкомпенсованою непрохідністю (29 пацієнтів). Серед хворих було 38 чоловіків і 35 жінок. Група порівняння включала 18 умовно здорових осіб, що не мали проблеми зі станом здоров'я, аналогічного віку і статі. Хворі на КРР проходили обстеження і лікування в Харківському обласному онкологічному центрі. Діагноз і стадія пухлинного процесу були підтверджені клінічними, лабораторно-інструментальними і гістологічними методами. Середній вік усіх як хворих, так і умовно здорових осіб склав 65,7±9,3 роки. Програма дослідження передбачала вивчення в плазмі крові хворих на КРР вмісту мелатоніну і серотоніну. Мелатонін досліджувався твердофазним імуноферментним методом за допомогою наборів реагентів: мелатонін ELISA kit NRE54021 фірми JBL (Німеччина) на імуноферментному аналізаторі STAT-FAX303 (США). Серотонін в плазмі крові досліджували спектрофлуориметричним методом з урахуванням вказівок Atack C., Magnusson T. [9]. Флуоресценцію вимірювали при довжині хвилі збудження 360нм і емісії 480нм. Вміст серотоніну розраховували з пропорції враховуючі, що 23 мкг серотонін-креатинсульфату відповідає 10 мкг чистого серотоніну [10, 11]. Для перевірки гіпотез щодо рівності генеральних двох незалежних і не зв'язаних середніх вибірок використовували t-критерій Стьюдента–Фішера з попередньою перевіркою нормальності розподілу варіант.

Результати дослідження і їх обговорення

Результати дослідження показали зниження вмісту в плазмі крові хворих КРР мелатоніну і підвищення серотоніну як при компенсованій, так і при субкомпенсованій обтураційній непрохідності товстої кишки (табл. 1). Так, мелатонін знижувався на 60,49% або в 2,53 рази при компенсованій непрохідності та на 68,6% або в 3,18 рази при субкомпенсованій непрохідності. На цьому фоні у хворих спостерігалося підвищення серотоніну в 22 рази і 3,56 рази, відповідно при компенсованій і субкомпенсованій непрохідності товстої кишки. Аналіз отриманих результатів свідчить, що ступінь тяжкості перебігу хвороби був тісно поєднаний з рівнями зниження мелатоніну і підвищення серотоніну у плазмі крові, які найбільш значимими були у хворих з субкомпенсованою обтураційною непрохідністю. Дослідження показало, що зниження в плазмі крові мелатоніну може бути поєднано з дисфункцією інтегративних систем контролю гомеостазу (нервової, ендокринної, імунної). За таких умов слід очікувати значні порушення білкового, ліпідного, вуглеводного, нуклеїнового, мінерального видів обміну речовин, і енергії, функції різних органів і тканин. Відомо, що епіфіз функціонально пов'язаний із багатьма ендокринними і не ендокринними органами. Його основний гормон мелатонін утворюється не тільки в пінеалоцитах епіфізу, але і в ентерохромафінних клітинах кишечнику, клітинах печінки, наднирників, підшлункової залози, сітчатці слинних залозах і ін. Всі мелатонін-продукуючі клітини входять до складу дифузної нейроендокринної системи (АПУД-системи) [1, 5]. Зниження мелатоніну в плазмі крові хворих на КРР дає змогу передбачити порушення координаційного зв'язку між зовнішнім середовищем і APUD–системою [8]. На думку багатьох авторів нервові закінчення епіфізу секретують нейромедіатор норадреналін, який діє первинно на β- і в меншій мірі на α – адренергічні рецептори на мембрані пінеалоцитів [3, 4].

Таблиця 1

Вміст мелатоніну та його попередника серотоніну у хворих на КРР при обтураційній товстокишковій непрохідності.

Показники	Група спостереження М±m
Показники	Умовно здорові n=18	Компенсована непрохідність (n=44)	Субкомпенсована непрохідність (n=29)
Мелатонін (пкг/мл)	38,64±2,83	15,27±1,32*	12,13±1,35*
Серотонін (мкмоль/л)	0,39±0,021	0,86±0,05*	1,39±0,12*

Примітка:* різниця вірогідна р<0,05

При взаємодії норадреналіну з адренорецепторами пінеалоцитів стимулюється активність внутрішньоклітинної аденілатциклази і підвищується продукція цАМФ. Цей внутрішньоклітинний вторинний посередник суттєво підсилює синтез ферменту N-ацетилтрансферази (NAT). Дія світла і темноти, як і норадреналіну, змінюють активність NAT і гідроксиіндол–О–метилтрансферази (ГІ-О-МТ), на світлі значно пригнічується синтез ГІ-О-МТ і, відповідно, синтез мелатоніну, а також слабко активується NAT, що приводить до підвищенню серотоніну. І навпаки, в темряві значно підвищується активність NAT в епіфізі і слабко ГІ-О-МТ, що підсилює конверсію серотоніну в мелатонін. Літературні джерела свідчать, що периферичні β-блокатори здатні повністю подавити продукцію мелатоніну [1, 2]. Дослідження вказують, що ймовірною причиною зниження мелатоніну і підвищення серотоніну можуть бути пригнічення синтезу в нервових закінченнях пінеалоцитів норадреналіну та активності ГІ-О-МТ і слабка активація NAT [2-4]. Ці дані дають змогу судити про те, що при формуванні КРР відмічається суттєве інгібування аденілатциклазного медіаторного каскаду і внутрішньоклітинного обміну, який пов'язаний з цАМФ. Сьогодні відомо, що епіфіз, окрім α₁– і β-адренорецепторів, має Д₂–дофамін, холін–, глутамат–, серотонін-, пептидергічні та бензодіазепінові рецептори, що вказує на багаточисельні комунікативні зв'язки, які забезпечують реалізацію ерготропної і трофотропної функції організму. Оціночні рівні мелатоніну дають змогу судити, що у хворих на КРР відмічаються порушення кооперативної взаємодії системно-антисистемного контролю гомеостазу: низькі рівні гормону можуть супроводжуватися пригніченням активності антиоксидантної системи, імунологічною і протионкогенною недостатністю, активацією вільно-радикальних процесів і ін. Маючи високу дифузійну можливість мелатонін здатний проникати в усі клітини і внутрішньоклітинні структури, а завдяки нерецепторному зв'язуванню в ядрах, забезпечує захист ДНК від впливу окислювального пошкодження [5, 6]. Низькі рівні мелатоніну, можливо, і є одним із провідних ланцюгів патогенезу КРР.

На думку багатьох дослідників [1-5], мелатонін бере участь в регуляції синтезу меланіна, який широко розповсюджений в меланофорах, меланоцитах і є потужним радіопротектором пошкоджуючої дії вільнорадикальних сполук, таких як, гідро– і ліпоперекиси, супероксидний аніон – радикал кисню, оксид азоту і ін. Однією із причин, яка забезпечує антирадикальні та антиперекисні властивості меланіну є знаходження великої кількості окисленого заліза (Fe³⁺) в складі меланіну. Відомо, що одним із провідних ефектів мелатоніну є підвищення агрегації меланоцитосом в радужці ока і епітелії шкіри. Внаслідок цього мелатонін, концентрація якого в зимовий період в плазмі крові підвищується, викликає поблідніння шкіряних покривів, тому що видаляє «меланіновий екран» захисту від ультрафіолету. Це є важливим механізмом для підтримки визначеного рівня синтезу в шкірі гормону – вітаміну Д [3, 5]. Дослідження показують, що у хворих на КРР можуть бути глибокі порушення як пігментного, так і вітамінного обміну, і в першу чергу жиророзчинних вітамінів. Епіфізарний і локально синтезований мелатонін в сітчатці ока підвищує чутливість фоторецепторів. Літературні джерела вказують, що видалення «меланінового екрану» призводять до підвищення ризику онкогенних ефектів сонячної радіації. У похилих людей внаслідок зменшення щільності β-адренорецепторів на пінеалоцитах спостерігається стабільно високий рівень секреції мелатоніну [1, 2, 4, 5]. Це приводить до виникнення постійних «старечих» пігментних плям, втраті здатності до загару, тобто до рівномірного розповсюдження меланоцитосом і, як наслідок підвищення ризику онкогенезу [1, 5], а вплив гормонів з ростовими мітогенними ефектами може значно підвищити вірогідність розвитку пухлинного процесу. Багато ефектів мелатоніну опосередковується через гіпоталамус в якому є мелатонінові рецептори [3, 4]. Ключовим ефектом мелатоніну на рівні гіпоталамуса є зниження метаболізму світлочутливих нейронів супрахіазматичного ядра, що активують усі центри гіпоталамуса [3]. Як було відмічено одна із функцій епіфіза є регуляція біологічних ритмів в організмі, які супроводжуються динамічними змінами процесів збудження і гальмування. Таким чином, оціночні показники рівнів мелатоніну в плазмі крові хворих КРР дають змогу судити про значні порушення біологічних ритмів у пацієнтів як при компенсованій так і, субкомпенсованій обтураційній непрохідності товстої кишки. Одним із важливих ланцюгів в умовах розвитку КРР є зниження активності симпатоадреналової системи і ерготропної функції організму, які супроводжуються пригніченням синтезу адреналіну норадреналіну та дофаміну. Відомо, що як норадреналін так і серотонін втягнуті до синтезу мелатоніну, один як попередник, а інший, як нейротрансмітер, тому факт зниження мелатоніну в плазмі крові хворих на КРР і підвищення серотоніну не є випадковим, а представляє собою патогенетичний ланцюг формування канцерогенезу товстої кишки на фоні дисфункції інтегративних систем контролю гомеостазу. В зв'язку з цим підвищення рівнів мелатоніну у хворих на КРР може бути прогностично доцільним при обґрунтуванні лікувально-оздоровчих заходів в комплексній патогенетичній терапії пацієнтів.

Література

1. Кветной И.М. Мелатонин и опухолевый рост / И.М. Кветной, И.М. Левин // Экспериментальная онкология. – 1986. – Т.8,№4. – С. 11-16

2. Reiter R.J. The pineal and its hormones in control of reproduction in mammals / R.J. Reiter // Endocr. Reb. – 1980. – Vol.1. – p. 109-131.

3. Reiter R.J. The mammalian pineal gland structure and function / R.J. Reiter // Amer. J.Auat. – 1981. – Vol.162. – Р. 287-313.

4. Ebadi M. Regulation of the synthesis of melatonin and its significance to neuroendocrinology / M. Ebadi // The pineal gland, New York:1984. – Р. 1-38.

5. Герман С.В. Мелатонин у человека / С.В. Герман // Клиническая медицина. – 1993 - №3 – С. 22-30.

6. Rartsch C. Melatonin in human cancer patients / C. Rartsch, H. Bartsch // The pineal gland and cancer. – London. – 1988. – p. 361-368.

7. Дерипсанова И.С. Опухоли диффузной эндокринной системы – карциноиды. – Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ. – 1991. – 288 с.

8. Райхлин Н.Г. АПУД-система (общепатологические и онкологические аспекты) / Райхлин Н.Г., Кветной И.М., Осадчук М.А // – Обнинск, 1993. – Ч.1. – 126 с.

9. Atack C. A procedure for the isolation of noradrenaline, adrenaline, lopomine 5- hydronytryptamine and histamine from is same tissue sampla using a single columu of strongly asidic cation exchange resin / C. Atack, T. Magnusson // Acta pharmacol. et toxicol. – 1978. – Vol.42. – p. 35-57.

10. Неродо Г.А. Содержание серотонина и дофамина в крови у больных с онкологической патологией / Г.А. Неродо, Т.И. Кучерова, Е.В. Приходько // Вопросы теоретической и клинической онкологии.- М.: 1996. – с. 108-111.

11. Макаров А.Ю. Обмен серотонина и катехоламинов при опухолях мозга / А.Ю. Макаров, Ф.И. Шелудченко // Вопросы нейрохирургии. – 1979. – №4. – С.52-58.