ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ N-АМИНОФТАЛИМИДА К ПРОИЗВОДНЫМ ТИОФЕНА

 

© А.Н.Бландов, М.К.Янайте @

 

Санкт-Петербургский государственный университет,

198904, Санкт-Петербург, Университетский пр., д. 2,

е-mail: mak@org.chem.lgu.spb.su

 

         Тиофен проявляет низкую реакционную способность в реакции окислительного присоединения N-аминофталимида – эта реакция в основном приводит к фталимиду, образование которого характерно для малореакционных субстратов. Однако в реакционной смеси был обнаружен продукт, имеющий симметричную структуру и образовавшийся в результате присоединения сразу 2 моль азиридинирующего реагента по обеим связям тиофенового кольца. Производные тиофена с акцепторными заместителями – альдегидной, сложноэфирной и амидной группами оказываются нереакционноспособными, и единственным продуктом оказывается фталимид. Реакция с 2-метилтиофеном протекает с осмолением, и индивидуальных продуктов выделить не удается.

 Окислительное фталимидоазиридинирование ненасыщенных производных тиофена – тиенальацетона, тиенальацетофенона, этилового эфира и диэтиламида 3-(2-тиенил)акриловой кислоты с хорошими выходами приводит к продуктам присоединения 1 моля азиридинирующего реагента только по экзоциклической двойной связи С=С без участия в реакции тиофенового кольца. Полученные соединения являются первыми представителями неописанного ранее класса азиридинилтиофенов.

 

Современная органическая химия уделяет большое внимание химии малых циклов. Одним из перспективных направлений в этой области является синтез азиридинов. На сегодняшний день разработано значительное число препаративных методов синтеза соединений, содержащих азиридиновое кольцо, одним из которых является окислительное присоединение N-аминогетероциклов к ненасыщенным субстратам. Такую реакцию называют окислительным аминоазиридинированием [1-3]:

 

 

         В последние годы было изучено поведение в реакции фталимидоазиридинирования различных пятичленных гетероциклических систем – фуранов и бензофуранов, пиразолинов и пиразолов, 1,3,4- и 1,2,4-оксадиазолов и их непредельных производных. При этом было показано, что лишь фурановое кольцо способно непосредственно взаимодействовать с азиридинирующим реагентом, тогда как в остальных случаях присоединение может протекать лишь по экзоциклическим двойным связям. Однако в литературе почти ничего неизвестно о реакционной способности в этой реакции тиофенового кольца. Лишь недавно в нашей лаборатории был описан единственный пример присоединения фталимидонитреноида к ненасыщенному производному тиофена, содержащему пиразолиновый цикл [4]:

 

 

При этом в реакцию вступило не тиофеновое кольцо, а сопряженная с ним двойная связь, причем получившийся азиридин оказался неустойчивым и сразу перегруппировался в непредельный фталоилгидразин. Однако неизвестно, насколько общим является такой тип протекания реакции, и для самого тиофена и его простейших производных все же нельзя исключать возможность реакции тиофенового кольца, подобно производным фурана. Хотя энергия ароматической стабилизации тиофенового кольца (28,7 ккал/моль) значительно больше, чем у фуранового (15,8 ккал/моль), и вероятность реакций с разрушением ароматической системы меньше, но она все же существует.

         В качестве объектов фталимидоазиридинирования нами были взяты коммерчески доступные тиофен (1) и тиофен-2-карбальдегид (2). Синтез остальных производных тиофе­на осуществлялся из тиофен-2-карбальдегида, который был восстановлен по Кижнеру-Вольфу в 2-метилтиофен (3), а также окислен в тиофен-2-карбоновую кислоту, из которой через стадию хлорангидрида были получены этиловый эфир (4) и диэтиламид (5):

 

Было установлено, что при взаимодействии фталимидонитреноида с соединениями (2), (4), (5), согласно спектрам ПМР реакционных смесей, продукта присоединения не образуется, а происходит только образование фталимида – обычного побочного продукта в случае малореакционно­способных соединений. Это может быть связано с наличием акцепторных заместителей, которые понижают реакционную способность, например, у бензольного кольца и также у тиофенового цикла. Однако, при проведении реакции с самим тиофеном в спектре ПМР реакционной смеси наблюдался сигнал, отвечающий возможному продукту присоединения – АВ-система (а точнее, система АА`BB`) при 4,0-4,2 м.д. с константой 5,5 Гц, т.е. в области, характерной для азиридиновых протонов. При этом отсутствовали сигналы в области олефиновых протонов, и наблюдался мультиплет фталоильных протонов при 7,6-7,8 м.д. Это говорит о том, что произошло присоединение сразу 2 моль азиридинирующего реагента с образованием бис-азиридина, имеющего симметричную структуру. Вероятнее всего, присоединение происходит с разных сторон тиофенового цикла с образованием транс-изомера:

 

Это же подтверждает и спектр ЯМР 13С, в котором в области алифатических атомов углерода наблюдались лишь 2 сигнала при 52,2 и 54,2 м.д., которые соответствуют азиридиновым атомам углерода. В спектре отсутствуют сигналы каких-либо других форм, что говорит о его существовании в виде единственного инвертомера. Полученный продукт находится в смеси с фталимидом в соотношении примерно 1:4. Нам, к сожалению так и не удалось выделить его в чистом виде, поскольку при перекристаллизации и при хроматографировании на силикагеле в хлористом метилене он разлагается. Поэтому окончательно структуру его мы не можем считать доказанной. Учитывая, что донорные заместители обычно повышают реакционную способность ароматической системы (например, бензольного кольца), мы также ввели в реакцию 2-метилтиофен (2), полученный восстановлением альдегида по Кижнеру-Вольфу. В этом случае образования фталимида не наблюдалось, однако происходило значительное осмоление реакционной смеси, и выделить из нее индивидуальных продуктов не удалось. Таким образом, реакция с фталимидонитреноидом, по-видимому, протекает, но дает нестабильные продукты.

         Кроме этого, мы решили изучить и ряд ненасыщенных производных тиофена. В качестве исходных были выбраны этиловый эфир (7) и диэтиламид (8) 2-тиенилакриловой кислоты, полученные последующей схеме:

 

 

Тиофен-2-карбальдегид мы ввели в реакцию Кневенагеля с малоновой кислотой, затем из полученной 3-(2-тиенил)акриловой кислоты был синтезирован её хлорангидрид, а из него – этиловый эфир (7) и диэтиламид (8) 3-(2-тиенил)акриловой кислоты.

Кроме того, тиофен-2-карбальдегид был введен в реакцию конденсации с ацетоном и в зависимости от соотношения реагентов получены тиенальацетон (9) и дитиенальацетон (10):

 

Также были получены продукты конденсации тиофен-2-карбальдегида с ацетофеноном и нитрометаном:

 

В реакциях фталимидонитреноидов с соединениями (7) и (8) были получены продукты присоединения по экзоциклическим связям, строение которых было установлено по спектрам ПМР и ЯМР 13С и подтверждено элементным анализом:

 

 

В спектрах ПМР обоих полученных азиридинов наблюдаются сигналы двух инвертомеров, присутствующих в соотношении примерно 1:4. Это пары дублетов в области, характерной для азиридиновых протонов (от 3.5 до 5.0 м.д.) с константами спин-спинового взаимодействия, характерными для транс-расположения азиридиновых протонов (5.3-6.2 Гц). Видны также два комплекта сигналов тиофенового кольца, этильных групп, которые, как и в исходном соединении (8) являются диастереотопными, и мультиплеты фталоильных протонов. Также в спектрах ЯМР 13С наблюдаются две пары сигналов азиридиновых атомов углерода при 45-50 м.д., сигналы атомов углерода фталоильного фрагмента, тиофенового кольца и диастереотопных этильных групп.

Далее мы изучили фталимидоазиридинирование других ненасыщенных производных с карбонильной функцией – тиенальацетона (9), тиенальацетофенона (11), дитиенальацетона (10), и 2-(2-нитровинил)тиофена (12). При этом в случае тиенальацетона (9) и тиенальацетофенона (11) с хорошими выходами были получены продукты присоединения по экзоциклическим двойным связям (15) и (16):

 

В их спектрах ПМР наблюдаются два комплекта дублетов в области азиридиновых протонов (3.7-5.3 м.д.) с константой 5,1 Гц, характерной для транс-расположения азиридиновых протонов, и с соотношением интенсив­ностей сигналов инвертомеров ~1:5. Также наблюдаются два комплекта сигналов тиофеновых колец и мультиплет фталоильных протонов. Кроме того, в спектре соединения (15) видны два сигнала метильных групп обоих инвертомеров, а в спектре (16) – двойной комплект сигналов монозамещенного бензольного кольца. Также в спектрах ЯМР 13С наблюдаются две пары сигналов азиридиновых атомов углерода при 45-53 м.д., сигналы атомов углерода фталоильного фрагмента, тиофеновых циклов, кетонных групп (при 190-200 м.д.) и соответственно метильной группы и бензольного кольца. Следует заметить, что азиридин (15) термически весьма нестабилен и разлагается при попытках перекристаллизации из спирта и других растворителей, и его очистка возможна только переосаждением, например, гексаном из эфира. В связи с этим, нам не удалось достичь удовлетворительной сходимости данных элементного анализа с расчетом, и структура полученного продукта дополнительно подтверждена масс-спектром, в котором  присутствует сигнал молекулярного иона с m/z=312, а основной осколочный ион с m/z=270 соответствует потере ацетильной группы. Напротив, азиридин (16) может быть легко очищен перекристаллизацией из спирта без разложения. Реакции с дитиенальацетоном и 2-(2-нитровинил)тиофеном к успеху не привели – в этих случаях наблюдалось значительное осмоление в реакционных смесях, и выделить индивидуальные продукты нам не удалось. Таким образом, в ходе вышеописанных реакций тиофеновое кольцо сохраняется неизменным, в отличие от аналогичных производных фурана. Это неудивительно, поскольку энергия ароматической стабилизации тиофенового кольца гораздо больше, чем фуранового. Этим же объясняется и низкий выход в случае самого тиофена. Следует заметить, что впервые полученные нами азиридины (13-16) относятся к неописанному ранее классу азиридинилтиофенов.

Следует отметить, что в спектрах ПМР главных инвертомеров соединений (13-15) разность химических сдвигов азиридиновых протонов достаточно велика и составляет примерно 1 м.д., тогда как у минорных инвертомеров она мала и мы наблюдали в спектрах АВ-системы. Поскольку эффективный объем тиофенового кольца явно больше, чем групп COCH3, СOOC2H5, и CON(C2H5)2, то основным инвертомером должен являться анти-инвертомер по отношению к тиофеновому циклу. Известно, что фталоильная группа дезэкранирует син-расположенные к ней протоны азиридинового кольца, поэтому можно утвеждать, что в более слабых полях находятся именно протоны, расположенные рядом с тиофеновым циклом. В согласии с этим, в спектре ПМР соединения (16), в котором присутствует значительно больший по объему бензоильный фрагмент, соотношение химических сдвигов протонов главного и минорного инвертомера меняется на противоположное – разница хим. сдвигов больше для минорного инвертомера. Очевидно, в данном случае основным является син-инвертомер по отношению к тиофеновому фрагменту.

 

Экспериментальная часть

Элементные анализы соединений выполнены на С, Н, N-анализаторе НР-185В фирмы Hewlett—Packard. Спектры ЯМР 1Н (300 МГц) и 13С (75.4 МГц) получены на спектрометре DPX-300 фирмы Bruker для растворов в CDCI3, с использованием в качестве внутреннего стандарта для ПМР — сигнала остаточного хлороформа (d=7.26 м.д.), для 13С — сигнала растворителя (d=77.16 м.д.). Масс-спектры сняты на приборе МХ-1321 (энергия ионизирующих электронов 70 эВ). Состав и чистоту полученных препаратов контролировали с помощью ТСХ на пластинах Silufol UV-254.

 

Синтез исходных и вспомогательных соединений был проведен при помощи известных методик [5-17].

Фталимидоазиридинирование предельных производных тиофена

Общая методика окислительного фталимидоазиридинирования:

К раствору 3 ммоль соответствующих предельных производных тиофена (1-5) в 30 мл хлористого метилена прибавляют 1,24 г (9 ммоль) тонкорастертого поташа, охлаждают жидким азотом в бане с этилацетатом до –200С и при перемешивании магнитной мешалкой поочередно прибавляют в течение 15 минут небольшими порциями тетраацетат свинца (3 ммоль, 1,33 г) и N-аминофталимид (3 ммоль, 0.48г). Затем перемешивают при охлаждении еще 30 мин, фильтруют через силикагель и промывают осадок хлористым метиленом до обесцвечивания фильтрата. Фильтрат упаривают, остаток промывают гексаном для удаления исходного соединения, сушат в вакууме и производят съемку спектра ПМР реакционной смеси. В случае тиофен-2-карбальдегида (2), этилового эфира (4) и диэтиламида (5) тиофен-2-карбоновой кислоты в спектрах наблюдались лишь сигналы фталимида в области 7.7-7.9 м.д. (масса 0,26-0,33 г, выход фталимида составлял 60-75%) В области азиридиновых протонов (3.5-5.0 м.д.) сигналы отсутствовали. В случае незамещенного тиофена (1) в области 4.05-4.15 м.д. наблюдалась АВ-система (точнее АА,ВВ,) с константой спин-спинового взаимодействия 5.5 Гц. Кроме того, наблюдался интенсивный мультиплет фталоильных протонов. Исходя из интегральной интенсивности сигналов, в спектре ПМР доля бис-азиридина (6) в смеси с фталимидом составляла 20% (масса реакционной смеси 0,35 г, расчетный выход (6)-16%). При проведении колоночной хроматографии на силикагеле (элюент – хлористый метилен) имело место осмоление, и индивидуальный азиридин выделить не удалось. Перекристаллизация из спирта также приводят к осмолению, а попытки отделить аддукт от фталимида извлечением эфиром или четыреххлористым углеродом также не увенчались успехом. В случае 2-метилтиофена (3) сильное осмоление наблюдалось еще в ходе проведения реакции фталимидоазиридинирования. Спектр ПМР реакционной смеси был нетрактуем, а выделить индивидуальные продукты с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент – хлористый метилен) не удалось.

 

 

Фталимидоазиридинирование непредельных производных тиофена

Общая методика окислительного фталимидоазиридинирования:

К раствору 3 ммоль соответствующих непредельных производных тиофена в 30 мл хлористого метилена прибавляют 1,24 г (9 ммоль) тонкорастертого поташа, охлаждают жидким азотом в бане с этилацетатом до -200С и при перемешивании магнитной мешалкой поочередно прибавляют в течение 15 минут небольшими порциями тонко растертые N-аминофталимид (3 ммоль, 0.48г) и тетраацетат свинца (3 ммоль, 1,33 г). Затем перемешивают при охлаждении еще 30 мин, фильтруют через силикагель и промывают осадок хлористым метиленом до обесцвечивания фильтрата. Фильтрат упаривают и добавляют небольшое количество эфира. Если при этом остаток кристаллизуется (в случае этилового эфира (7) и диэтиламида (8) 3-(2-тиенил)акриловой кислоты, тиенальацетона (9) и тиенальацетофенона (11) ), выпавшие кристаллы фильтруют и промывают эфиром. Затем перекристаллизовывают продукт из спирта. В случае аддукта с тиенальацетоном при попытках перекристаллизации происходит сильное осмоление, и для его очистки использовалось переосаждение гексаном из растворов в четыреххлористом углероде. В случае дитиенальацетона (10) и 2-(2-нитровинил)тиофена (12) сильное осмоление наблюдалось еще в реакционной смеси, а при добавлении эфира кристаллизации не происходило. Спектры ПМР реакционных смесей были нетрактуемыми. При хроматографировании реакционных смесей на силикагеле (элюент –хлористый метилен) индивидуальных продуктов выделить не удалось. В случае исходных соединений (7,8,9,11) были получены фталимидоазиридины (13-16). Выход (13) –714 мг (70%), Т.пл. = 174-1750С. Брутто-формула С17Н14N2O4S. Рассчитано, %: С 59,65; Н 4,09; N 8,19. Найдено, %: С 59,70; Н 4,35; N 8,04. Выход (14) – 606 мг (55%), Т.пл. = 124-1250С. Брутто-формула С19Н19N3O3S. Рассчитано, %: С 61,79; Н 5,15; N 11,38. Найдено, %: С 61,73; Н 5,31; N 11,22. Выход (15) – 558 мг (61%), Т.пл. = 154-1550С. Брутто-формула С16Н12N2O3S. Рассчитано, %: С 61,54; Н 3,85; N 8,97. Найдено, %: С 60,52; Н 3,94; N 9,66. Масс-спектр, м/z (I, %): 312 (М.+, 10), 270 (100), 269 (29), 165 (34), 124 (24), 123 (43), 122 (58), 104 (60), 97 (29), 96 (43), 76 (68), 50 (26), 43 (65). Выход (16) – 840 мг (75%), Т.пл. = 137-1380С. Брутто-формула С21Н14О3N2S. Рассчитано, %: С 67,40; Н 3,74; N 7,49. Найдено, %: С 67,46; Н 3,86; N 7,54. 

 

 

Список литературы

[1] Иоффе Б.В., Кузнецов М.А. // Успехи химии, 1972, Т.72, вып.2, С. 241-271.

[2] Иоффе Б.В., Кузнецов М.А. // Успехи химии, 1985, Т. 59, вып. 8, С. 1271-1297.

[3] Игнатенко О.А., Бландов А.Н., Кузнецов М.А. // Журн. Орг. Химии, 2005, Т. 41, вып. 12, С. 1830-1837.

[4] Игнатенко О.А. // Дисс….канд. хим. наук, СПб, 2007.

[5] Физер Л., Физер М. // Реагенты для органического синтеза, М: Мир, 1970, Т.3, C. 208-209.

[6] Drew H. D., Hatt H.H. // J.Chem.Soc., 1937, (1), P.16-26.

[7] Агрономов А.Е., Шабаров Ю.С. // Лабораторные работы в органическом практикуме, изд. МГУ, 1971, С 104-105.

[8] Reichstein T. // Helv.Chim.Acta, 1930, 13, P. 349-356.

[9] Jones L.W., Hurd C.D. // J.Am.Chem.Soc., 1921, 43, P. 2422-2448.

[10] Nahnsen R. // Chem.Ber., 1884, 17, S. 2192-2196.

[11] Jones E., Moodie I.M. // J.Chem.Soc.(C), 1968, (10), P. 1195-1196.

[12] King W.J., Nord F.F. // J.Org.Chem., 1949, 14 (3), P. 405-410.

[13] Корнилов М.Ю., Рубан Е.М., Федчук В.Н., Старинская Е.В., Бузник М.В. // ЖОрХ, 1973, 9(12), С. 2577-2582.

[14] Keskin H., Miller R.E., Nord F.F. // J.Org.Chem., 1951, 16 (2), P. 100-206

[15] Bolourtchian M., Sayednya A. // Compt.Rend., 1976, 283(12), P.545-548.

[16] Гришкевич-Трохимовский Е, Мацуревич Н. // ЖРФХО, 1912, 44, С. 570-581.

[17] Miller R.E., Nord F.F. // J.Org.Chem., 1951, 16 (11), P.1720-1730.