СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ
СОСТОЯНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ
Казанский государственный медицинский университет
Муковисцидоз
(кистофиброз поджелудочной железы) относится к орфанным заболеваниям и является
наиболее распространенным среди редких генетических заболеваний в нашей стране.
Муковисцидоз интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет
специалистами различных направлений, но интерес к проблемам данного заболевания
не ослабевает. Изучаемая патология вносит значимый вклад в структуру смертности
среди детей и подростков (Капранов Н.И. 2012, Каширская Н.Ю. 2011, Амелина Е.Л.
2010, Borowitz D, Robinson K. et al.,
2009, Davis P. et
al., 2011).
Одним из определяющих факторов для прогноза
такого заболевания, как муковисцидоз является структурно-функциональное
состояние поджелудочной железы (Каширская Н.Ю. и соавт. 2012, Mogayzel P.J et al., 2010, O¢Sullivan
B.P et al., 2013). Оценка состояния поджелудочной железы у детей
является одной из наиболее сложных проблем в детской гастроэнтерологии (Полещук
Л.А, 2011). В
связи с чем, актуальна разработка методов неинвазивной прижизненной оценки
состояния поджелудочной железы, отражающих как структурное, так и
функциональное состояние органа, доступных для первичного обследования больных
и их дальнейшего мониторинга.
Ультразвуковое
исследование брюшной полости входит в стандарт обследования при заболеваниях
поджелудочной железы и используется практически во всех лечебных учреждениях. В
последние годы активно ведётся разработка неинвазивных методов визуализации pancreas.
Установлено, что изменение структуры поджелудочной железы приводит к нарушению
кровотока в селезёночной вене (Полякова С.И., 2011., Wilson-Sharp
R.C. et al.,
2013). Современные аппараты ультразвуковой диагностики благодаря более точной
визуализации позволяют расширить диагностические возможности ультразвукового
исследования, а использование допплерографии позволяет косвенно судить о
функциональном состоянии поджелудочной железы. (Дворяковский И.В. и соавт
2008., Полещук Л.А и соавт., 2013). Оценка постпрандиальной (после приема пищи)
реакции органа дает возможность оценить физиологическую возможность
поджелудочной железы и расширить диагностический диапазон метода ультразвуковой
диагностики (Римарчук Г.В. и соав., 1998).
Под наблюдением
находилось 80 детей в возрасте от 3 до 18 лет, в том числе 50 детей со
смешанной формой муковисцидоза и 30 условно здоровых детей. Всем детям
проводили клинико-инструментальные, биохимические методы исследования (схема
1). Соматическое обследование было выполнено в соответствии с общепринятыми
стандартами.
Критерии включения
пациентов в исследование:
– наличие
подтвержденного диагноза муковисцидоз смешанная форма,
– возраст от 3 лет,
– наличие
информированного согласия родителей и разрешения этического комитета КГМУ на
исследование.
Всем больным проводились
общепринятые клинико - инструментальные методы исследования, включающие анализ
анамнестических данных из истории развития детей, объективное обследование
больного. Параклинические методы обследования включали: общие анализы крови, мочи, анализ кала на яйца глист и цисты лямблий,
биохимический анализ крови, исследование копрограммы, панкреатограммы (кровь),
бактериологический посев мокроты, КЩС крови, иммунологическое исследование, генетическое
тестирование, по показаниям гликемический профиль. Из инструментальных методов
были проведены: ЭКГ, ФВД, традиционное УЗИ ОБП, КТ
ОГК, рентгенографию органов грудной клетки, по показаниям ФГДС.
Специальные методы
исследования включали: изучение постпрандиальной реакции кровотока по току
селезеночной вены с помощью ультразвукового исследования с допплерографией
(патент №2502472), оценка уровня фермента панкреатической эластазы-1 в кале у больных
муковисцидозом с помощью иммуноферментного анализа тест-системы фирмы SheBo
Biotech (Германия), являющегося «золотым стандартом» в диагностике
экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
Схема 1 – Дизайн
исследования
Терапия больных
муковисцидозом смешанной формы проводилась в соответствии с
медико-экономическими стандартами.
Статистическая
обработка проводилась при помощи программы Microsoft
Excel и статистического пакета SPSS.
Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения,
стандартного отклонения (сигма), ошибки среднего значения (m), а также расчёт
минимального (мин) и максимального значений (макс) для не нормально и не симметрично распределенных
параметров. Сравнительный анализ
основывался на определении достоверности разницы показателей по t-критерию
Стьюдента для параметрических и по Z - критерию Манна-Уитни для непараметрических
показателей. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических
гипотез в исследовании принимался равным 0,05. Степень взаимосвязи между
признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спирмена для
непараметрических данных и критерий Пирсона для параметрических (r).
Чувствительность и
специфичность метода ультразвуковой диагностики с допплерографией с оценкой
постпрандиальной реакции показателей кровотока (ЛСК и ОСК) проводилось с
помощью построения четырехпольной таблицы.
Результаты
исследования и их обсуждение
Всем больным проводилось стандартное
ультразвуковое исследование и были выявлены наиболее специфичные ультразвуковые
признаки для детей со смешанной формой муковисцидоза: уменьшение размеров
поджелудочной железы (головки 26%±12,7, тела 22%±12,49, хвоста 56%±9,38),
повышение эхогенности у 76%±6,93, и у 28%±12 детей обнаружены гиперэхогенные
включения (кисты) поджелудочной железы. У 18%±12,81 детей кисты располагались в
области хвоста поджелудочной железы, у 14%±13,11 детей в области тела и у 2%±14
в головке. Диаметр кист до 3 мм. Анализ результатов ультразвукового
исследования в зависимости от давности заболевания муковисцидоз установил, что
на ранних этапах течения заболевания происходило увеличение размеров
поджелудочной железы, так у детей с давностью заболевания муковисцидоз от 3 до
7 лет увеличение размеров поджелудочной железы составило 83,3%±10,77. В
дальнейшем с возрастом происходило изменение контуров поджелудочной железы, у
детей с давностью заболевания от 7 до 11 лет выявлено наличие нечетких, неровных
контуров у 66,6%±12,18, в возрастной группе от 11 до 18 лет отмечается
повышение эхогенности у 69,5%±9,60, а также установлено уменьшение размеров
поджелудочной железы у 95,6%±4,28 и в данной возрастной группе у 43,5% ±10,34
детей обнаружены гиперэхогенные включения (кисты) поджелудочной железы (таблица
1). Все вышеперечисленные ультразвуковые признаки расценивались нами как
разрастание соединительной ткани в поджелудочной железе. Данные изменения могут
косвенно судить о степени фиброзных изменений в строме органа. Следует
отметить, что наибольший процент изменений был выявлен у детей с давностью
заболевания более 11 лет.
Таблица 1 - Ультразвуковые признаки поражения ПЖ у детей
с различной давностью муковисцидоза
|
Группа Ультразвуковые
признаки |
A* (n=12) %* |
B* (N=15) %* |
C* (N=23) %* |
Всего (N=50) |
|
Контуры нечёткие |
33,3%±13,6 |
66,6%±12,18 |
47,8%±10,42 |
25 |
|
Повышение эхогенности |
58,3%±14,23 |
60%±12,65 |
69,5%±9,60 |
32 |
|
Увеличение размеров |
83,3%±10,77 |
13,3%±8,77 |
13%±7,01 |
15 |
|
Уменьшение размеров |
16,6%±10,74 |
60%±12,65 |
95,6%±4,28 |
33 |
|
Гиперэхогенные включения |
8,3%±7,96 |
20%±10,33 |
43,5%±10,34 |
14 |
- * от общего количества больных в данной группе
- A–дети с МВ в возрасте от 3 до 7 лет (дошкольный
возраст)
- B–дети с
МВ в возрасте от 7 до 11 лет (школьный возраст)
- C–дети с МВ в возрасте от 11 до 18 лет
(подростковый возраст)
В современной литературе принято изучать
изменение размеров поджелудочной железы в зависимости от возраста пациентов.
Было установлено, что во всех возрастных группах уменьшен размер хвоста поджелудочной
железы, и чем больше давность заболевания тем более выражены изменения (возраст
12-18 лет головка 15,4±0,10, тело 11,9±0,23, хвост 10,8±0,10, р<0,05).
При сопоставлении размеров отделов поджелудочной
железы и роста больных муковисцидозом было выявлено уменьшение размеров у детей
с муковисцидозом, что видимо связано с недостаточным всасыванием основных
нутриентов и, как следствие низким уровнем физического развития, и с
формированием белково-энергетической недостаточности у детей с муковисцидозом.
Анализируя данные, полученные при использовании
методики Г.В Римарчук было выявлено, что прирост суммы линейных размеров
поджелудочной железы до и после еды снижен у детей с муковисцидозом. Выделены
следующие степени изменения постпрандиальной реакции ПЖ: I степень от 10 до
17%, II степень от 5 до 9% и III степень менее 5% (рисунок 1). Полученные
данные, также косвенно свидетельствуют о структурных изменениях в поджелудочной
железе и дают возможность диагностировать хронический панкреатит у детей с
муковисцидозом.
Рисунок 1 – Постпрандиальная реакция поджелудочной железы у
детей с муковисцидозом
Дальнейший диагностический поиск был связан с
выявлением нарушений кровотока в поджелудочной железе у детей с муковисцидозом
и изменением функционального состояния органа в зависимости от структурных
изменений. Нами была модифицирована методика Г.В. Римарчук.
Формула изобретения: Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита у
детей с муковисцидозом, заключается в комплексном ультразвуковом обследовании с
использованием допплерографических технологий, отличается тем, что
допплерографию проводят с измерением объемной скорости кровотока (ОСК) и
скорости линейного кровотока (СЛК) в селезёночной вене натощак и через 40 мин
после физиологического завтрака, и по изменению объёмной скорости кровотока
(ОСК) не более чем на 50% и скорости линейного кровотока (СЛК) в селезёночной
вене не более чем на 30% диагностируют хронический панкреатит (патент
№2502472).
Сравнительный
анализ результатов ультразвукового исследования с помощью допплерографии
выявил, что у детей контрольной группы процентный прирост показателей объёмной
(ОСК) и линейной (ЛСК) скоростей кровотока составляет более 98%±2,56, что согласуется с мнение ряда авторов [Кунцевич Г.И. и соавт.
1995]. В группе детей с муковисцидозом прирост ОСК составил у 20%±12,65 более 50%, у 78%±6,90 от 0 до 50% а у 2%±14 отсутствие прироста, ЛСК у 22%±4,42 более 30%, у
76%±6,86 от 0 до 30% и у 2%±14 отсутствие прироста (рисунок 2). Анализируя
постпрандиальную реакцию диаметра селезеночной вены было вывялено, что с
увеличением давности заболевания муковисцидоз происходит уменьшение процентного
прироста, так у детей с давностью от 3 до 7 лет 13,7%±0,87 (р<0,01), у
детей с давностью муковисцидоза от 11 до 18 лет 8,7%±1,1 (р<0,01).
Рисунок 2 – Постпрандиальная реакция объемной скорости
кровотока (ОСК) и линейной скорости кровотока (ЛСК) у детей с муковисцидозом
Дальнейший диагностический поиск был связан с
определением взаимосвязи ультразвуковых изменений и клинической картины
заболевания муковисцидоз. С этой целью все дети с заболеванием муковисцидоз
были разделены на 3 группы в зависимости от изменений, выявленных при
ультразвуковом исследовании.
В группе детей без признаков фиброза ПЖ и без
кист были выявлено увеличение размеров ПЖ (частичное или общее), неоднородность
структуры, наличие гипоэхогенных изменений, в данной группе прирост ОСК и ЛСК
более 50 и 30% соответственно.
В группе детей с признаками фиброза и без
сформированных кист ПЖ выявлено, диффузные изменения повышенной эхогенности,
картина «булыжной мостовой» ПЖ, снижение подвижности, прирост ОСК и ЛСК от 20
до 50% и от 10 до 30% соответственно.
В группе детей с признаками фиброза и сформированными
кистами поджелудочной железы, размеры поджелудочной железы значительно
уменьшены, контуры неровные, капсула утолщена, эхогенность значительно
повышена, неоднородна из-за наличия мелких кист. В данной группе детей
установлено, что у одного ребенка в возрасте 2 лет выпадение прямой кишки, у
одного, развитие мекониального илеуса, и у одного развитие портальной
гипертензии с летальным исходом, прирост ОСК и ЛСК менее 20% и 10 %
соответственно.
Дальнейший диагностический поиск был связан с
изучением функционального состояния поджелудочной железы. С этой целью было
проведено определение уровня панкреатической эластазы-1 в кале, липазы, амилазы
и уровня глюкозы крови у детей с муковисцидозом (таблица 2).
Таблица 2 – Функционально состояние
поджелудочной железы у детей с МВ
|
Ферментативные
показатели |
<100 мкг/г (M±m) |
100-200 мкг/г (M±m) |
>200 мкг/г (M±m) |
КГ (M±m) |
|
Эластаза-1 в кале |
18,32±0,82 |
155,3±0,21 |
511,2±0,05 |
576,7±0,03 |
|
Липаза |
3,06±2,01 |
13,4±0,24 |
33,3±0,92 |
41,1±0,39 |
|
Амилаза |
49,1±0,64 |
62,8±0,27 |
91,8±0,38 |
50,3±0,26 |
|
Диастаза |
90,05±0,83 |
155,6±0,72 |
209,3±0,47 |
102,3±0,11 |
|
Глюкоза |
5,01±0,26 |
4,8±0,04 |
4,48±0,87 |
4,2±0,15 |
* – достоверность разницы результатов с группой
контроля (р<0,001)
Показатели липазы и амилазы соответствовали
нормативным значениям, это связано с тем, что данные показатели не являются
информативными при ферментативной терапии, а дети с муковисцидозом находятся на
пожизненной ферментативной терапии. В связи с этим проводился тест являющийся
«золотым стандартом» в диагностике экзокринной недостаточности – определение
уровня панкреатической эластазы-1 в кале. По данным ряда авторов,
чувствительность метода для выявления экзокринной недостаточности составляет
87,2%, а специфичность 97,1% у детей с муковисцидозом [Каширская Н.Ю, Капранов
Н.И, 2010].
Установлено, что у 31,6% детей с муковисцидозом
уровень панкреатической эластазы-1 в кале составляет более 200 мкг/г, что
соответствует нормативным значениям, что можно связать с недостаточной
чувствительностью метода для экзокринной недостаточности легкой степени. У
26,3% детей уровень эластазы-1 расположен в диапазоне от 100 до 200 мкг/г, что
свидетельствует о средней степени экзокринной недостаточности, и у 42,1% детей
менее 100 мкг/г, что говорит о выраженной экзокринной недостаточности (рисунок
3).
Рисунок 3 – Показатели панкреатической эластазы-1 у детей с
МВ
Анализ основных характерных симптомов
муковисцидоза в зависимости от уровня эластазы-1 в кале показал, что для детей
с уровнем эластазы-1 в кале более 200 мкг/г были характерны признаки гипосомии
50%±14,43, ДМТ преимущественно I степени 41,6%±14,23, среди симптомов
интоксикации – деформация фаланг по типу «барабанных палочек» 41,6%±14,23,
среди симптомов гиповитаминоза сухость кожных покровов 50%±14,43, в характере
стула преобладала учащенность 25%±12,5 и обильность 41,6%±14,23, в копрологии
кала креаторея 16,6%±10,74. У детей с уровнем эластазы-1 в кале от 100 до
200мкг/г, т.е со средней степенью экзокринной недостаточности в 70%±14,49
случаев встречалась гипосомия, преобладал ДМТ I степени 40%±15,49 и ДМТ II
степени 30%±14,49, симптомы интоксикации в виде деформации фаланг по типу
«барабанных палочек» у 70%±14,49, бледность и серость кожных покровов
50%±15,81, симптомы гиповитаминоза в виде сухости кожных покровов 80%±12,65,
заеды углов рта 50%±15,81, ломкость волос 30%±15,49, стул носил учащенный
60%±15,49, обильный 70%±14,49 и замазкообразный 20%±12,65 характер, в структуре
сопутствующей патологии преобладали гаймориты, в копрологии кала креаторея
10%±9,49. У детей с уровнем панкреатической эластазы-1 в кале менее 100 мкг/г,
т.е выраженной экзокринной недостаточности у всех детей отмечена гипосомия, ДМТ
I степени у 43,7%±12,40, ДМТ II степени 31,2%±11,58 ДМТ III степени у
25%±10,83, выражены симптомы интоксикации, симптомы гиповитаминоза, выраженные
изменения характера стула, в структуре сопутствующей патологии сахарный диабет
1 типа, в анамнезе у одного ребенка выпадение прямой кишки, мекониальный илеус.
Проведенный анализ показал, что чем ниже уровень панкреатической эластазы-1 в
кале, а следовательно и выражена экзокринная недостаточность, тем более снижено
физическое развитие и более выражены клинические проявления заболевания
муковисцидоз.
У всех детей проведен анализ взаимосвязи уровня
хлоридов пота и эластазы-1 в кале, и выявлена отрицательная взаимосвязь (r= -
0,47, p <0,05).
При анализе зависимости уровня панкреатической
эластазы-1 в кале от давности заболевания муковисцидоз установлено, что уровень
эластазы-1 не зависит от давности заболевания а связан с течением основного
заболевания (r= 0,20, p<0,05).
Для оценки эндокринной функции было проведено
определение уровня глюкозы крови. Данный показатель на момент обследования
соответствовал норме. Из анамнеза заболевания у одного ребенка выставлен
диагноз сахарный диабет I типа. Развитие эндокринной недостаточности стало
привлекать учёных в последнее время, в связи с увеличением продолжительности
жизни больных и развитием сахарного диабета в старшем возрасте у детей с
муковисцидозом.
В последующем нами проведен анализ зависимости
уровня панкреатической эластазы-1 в кале с изменениями ультразвуковой картины
поджелудочной железы и показателями кровотока по току селезёночной вены.
Установлено, что у детей с выраженным снижением уровня панкреатической
эластазы-1 в кале размеры поджелудочной железы уменьшены, структура
неоднородна, контуры неровные, эхогенность повышена, подвижность снижена,
капсула утолщена, в строме наличие мелких кист 87,5%±8,27.
Корреляционный анализ выявил высокий уровень
прямой взаимосвязи между уровнем
панкреатической эластазы-1 в кале и показателями кровотока ОСК и ЛСК (Эл/%ЛСК
r=0,75; p<0,05; Эл/%ОСК r=0,61; p<0,05).
Корреляционный анализ между уровнем эластазы-1 в
кале и дозой ферментативного препарата Креон выявил высокий уровень
отрицательной взаимосвязи (Эл/Креон r= - 0,56; p<0,05).
Корреляционный анализ между дозой ферментативного
препарата Креон тыс. ед/кг в сутки и показателями кровотока по току
селезеночной вены, выявил отрицательную взаимосвязь (Креон/%ОСК r=-0,46;
р<0,01; Креон/%ЛСК r=-0,49; р<0,01) (рисунок 4).
Рисунок 4. –
Корреляционная плеяда взаимосвязей показателей кровотока, уровня эластазы-1 и
дозы заместительной терапии
Следовательно,
чем меньше процентный прирост постпрандиальной реакции кровотока по току
селезеночной вены у детей с муковисцидозом, тем ниже уровень панкреатического
фермента эластаза-1 в кале и тем выше доза ферментативного препарата Креон.
Таким образом, выявленное при ультразвуковом
исследовании с допплерографией и постпрандиальной оценкой снижение процентного
прироста таких показателей как ОСК и ЛСК косвенно указывает на снижение
экзокринной функции поджелудочной железы, и диктует необходимость коррекции
дозы пожизненной заместительной терапии ферментативным препаратом Креон.
В дальнейшем нами было проведено
определение диагностической значимости методу ультразвуковой оценки с
допплерографией для постановки диагноза хроническая панкреатическая
недостаточность.
Было
установлено, что чувствительность показателя ЛСК составляет 76%, а
специфичность 93,3% , ОСК чувствительность 80% а специфичность 86,6% (таблица
3)
Таблица 3 -
Диагностическая значимость показателей кровотока в селезеночной вене у детей с
муковисцидозом.
|
Показатели |
Чувствительность (Se) |
Специфичность (Sp) |
|
% прирост ЛСК |
76% |
93,3% |
|
%
прирост
ОСК |
80% |
86,6% |
Следовательно,
можно говорить о достаточно высокой диагностической значимости показателей
кровотока для постановки хронической панкреатической недостаточности у детей с
муковисцидозом.