Парченко В.В., Панасенко О.І., Книш Є.Г.

Запорізький державний медичний університет

Дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей нових 5-фурилзаміщених 1,2,4-тріазол-3-тіонів

Науковий потенціал сучасної синтетичної хімії біологічно активних молекул створює величезні умови на шляху пошуку та впровадження в медичну, фармацевтичну, ветеринарну практику нових вітчизняних малотоксичних та високоефективних лікарських засобів. Особливу увагу привертають похідні на основі гетероциклічної системи 1,2,4-тріазолу, тому що, по-перше, ядро 1,2,4-тріазолу входить до складу відомих лікарських засобів, по-друге, реакції похідних 1,2,4-тріазолу не складні, доступні, протікають з добрими виходами, по-третє, система 1,2,4-тріазолу практично нетоксична та фармакологічно активна.

З нашої точки зору перспективним напрямом є пошук нових біологічно активних сполук серед 5-фурилзаміщених 1,2,4-тріазол-3-тіонів. Відомо, що S-похідні 5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів та 5-(фуран-2-іл)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіонів малотоксичні, виявляють високу противірусну, антисудомну, діуретичну активності. Метою наших досліджень є пошук нових фармакологічно активних субстанцій серед 5-(фуран-2-іл, 2-метилфуран-3-іл)-4-алкіл-, арил-,1,2,4-тріазол-3-тіонів.

В якості вихідного компоненту для синтезу 5-(2-метилфуран-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону ми використовували метиловий естер 2-метилфуран-3-карбонової кислоти, який переводили у відповідний гідразид додаванням гідразину гідрату в спиртовому середовищі. Далі синтезували на основі гідразиду відповідний гідразинокарботіоамід в присутності хлоридної кислоти з додаванням калій тіоцианату. Замикання 1,2,4-тріазолового циклу проходить в лужному середовищі. Виділення тіону проводили додаванням ацетатної кислоти. При синтезі 4-алкіл- та 4-арил похідних ми використовували в якості вихідних сполук відповідні гідразиди, які переводили у гідразинокарботіоаміди додаванням алкіл- або арил-ізотіоцианатів. Замикання 1,2,4-тріазолового циклу також проходить в лужному середовищі. Виділення відповідних тіонів проводили додаванням ацетатної кислоти.

Для 5-(фуран-2-іл, 2-метилфуран-3-іл)-4-алкіл-, арил-,1,2,4-тріазол-3-тіонів вивченні реакції алкілування, арилювання, гетерилювання, утворення відповідних ацетатних кислот. На основі відповідних кетонів досліджені реакції відновлення, утворення гідразонів, ацилування. На основі спиртів отримані ацилпохідні. Синтезовані солі з органічними та неорганічними основами, естери, гідразиди, аміди, біциклічні сполуки. Дослідженні реакції взаємодії 5-(2-метилфуран-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону та 5-(фуран-2-іл, 2-метилфуран-3-іл)-4-алкіл-, арил-,1,2,4-тріазол-3-тіонів з ангідридом ацетатної кислоти.

Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою сучасних фізико-хімічних методів (елементний аналіз, УФ-, ІЧ-спектроскопія, ПМР-, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз), а їх індивідуальність хроматографічно.

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин, нами досліджена фармакологічна активність синтезованих сполук. Дослідження проводили на гостру токсичність, діуретичну, нейролептичну, антиоксидантну, нейропротективну, протимікробну, протигрибкову, противірусну, протизапальну, імуномоделюючу, гепатопротекторну, ранозагоючою. Серед більш ніж 300 нових S – похідних 5-фурилзаміщених 1,2,4-тріазол-3-тіонів знайдені сполуки – лідери, які виявляють високі показники нейропротективної, противірусної, імуномоделюючої, антиоксидантної активності, тому можуть бути досліджені більш детально.

Відомо, що зі збільшенням розчинності сполуки, підвищується біодоступність молекули, тобто фармакологічний ефект на цьому фоні зростає. Нами синтезовані водорозчинні сполуки з органічними та неорганічними основами. Найвищу біологічну активність в даному ряді виявляють піперидинієві солі відповідних 2-(5-(фуран-2-іл, 2-метилфуран-3-іл)-4-алкіл-, арил-,1,2,4-тріазол-3-тіо)ацетатних кислот. На фоні проведення фармакологічних досліджень піперидиній 2-(5-(фуран-2-іл)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетату на групах домашніх тварин (противірусна активність, імуностимулююча, антиоксидантна, гепатопротекторна, анаболічна), вивчались гістологічні та цитологічні показники м’яких тканин. Крім того, визначені можливі метаболіти при введенні піперидиній 2-(5-(фуран-2-іл)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетату та показники фармакокінетики цієї сполуки.

Результати досліджень свідчать про досить високу можливість створення нового вітчизняного лікарського засобу, який можна застосовувати у ветеринарії.