Сафонов А.А., Панасенко О.І., Книш Є.Г.

Запорізький державний медичний університет

Кафедра токсикологічної та неорганічної хімії

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості s-похідних 5-R-4-(R₁-аміно)-1,2,4-тріазол-3-тіолів

Проблема профілактики та лікування хвороб пов’язаних з мікробною та вірусною інфекцією, хвороби серця, головного мозку на сьогодні є одним із актуальних питань фармації та медицини. Синтез оригінальних лікарських засобів розвивається, а як наслідок цього з’являються нові препарати, які можуть застосовуватися як в медицині, так і в ветеринарії. Перспективними в цьому плані є речовини, які мають у своїй структурі ядро 1,2,4-тріазолу.

Величезна кількість публікацій з хімії 1,2,4-тріазолу свідчить про те, що на сьогодні ця тема актуальна та швидко розвивається. Існує багато лікарських засобів, які в своїй структурі містять ядро 1,2,4-тріазолу та є високоефективними і малотоксичними препаратами.

Відомо, що тіо і амінопохідні 1,2,4-тріазолу виявляють високу протимікробну, протигрибкову, діуретичну, кардіопротекторну, гепатопротекторну та інші види біологічної активності. Тому пошук біологічно активних речовин серед цього класу сполук є актуальним.

З метою отримання біологічно активних речовин нами синтезовано ряд 5-R-4-(R₁-аміно)-1,2,4-тріазол-3-тіолів (де R-піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, R₁-фуран-2-ілметил, 4-хлорбензил), для яких вивчені реакції алкілування.

Відомо, що алкілування проходить по SH-групі вихідних тіолів, про це також свідчать квантово-хімічні розрахунки по методу Хюкеля, за якими атом сірки є найбільш електронегативним у молекулі.

До відповідних тіолів додавали еквівалентну кількість NaOH в середовищі н-бутанолу. Нагрівали до розчинення осаду. До розчину додавали 0,01 моль галогеналкану та кип’ятили до нейтрального рН середовища. Випаровували. Перекристалізовували з метанолу.

Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу: елементного аналізу, УФ-, ІЧ-спектроскопії, ПМР-, мас-спектрометрії. Індивідуальність отриманих речовин встановлена хроматографічно.

Для синтезованих сполук вивчено гостру токсичність, депримуючу активність.

Дослідження на гостру токсичність проводили по експрес-методу В. Б. Прозоровського на білих щурах лінії Вістар. Використовували 5 груп тварин по 2 спостереження в кожній з додатковим використанням однієї попередньої та наступної дози. Досліджувану сполуку розчиняли в 1,5 мл дистильованої води і вводили, з дотриманням правил асептики та антисептики, за допомогою шприца внутрішньочеревно. Спостереження проводили через 24, 48, 72 та 96 годин.

Встановлено, що синтезовані сполуки відносяться до класу мало токсичних та практично нетоксичних сполук.

Вивчення депримуючої активності проводилося на кафедрі клінічної фармації, фармакотерапії та УЕФ ФПО Запорізького державного медичного університету на інтактних білих щурах лінії Вістар різної статі вагою 150-210 г по 7 тварин в кожній серії. Для встановлення впливу досліджуваних сполук на центральну нервову систему був використаний метод взаємодії його з барбітуратами. Шляхом одноразового введення тіопенталу-натрію в дозі 30 мг/кг. Водну суспензію похідних 1,2,4-тріазолу для не розчинних та водний розчин для розчинних сполук ( в дозі 1/10 від LD₅₀ у розрахунку 1 мл розчину/суспензії на 100 гр. тварини) вводили за 1 годину до введення тіопенталу-натрію. Визначали час сну лабораторних тварин.

Дослідження показали, що введення різних алкільних радикалів призводить до появи депримуючої активності відносно препарату порівняння аміназину.

Синтезовано ряд нових сполук S-похідних 5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону, а саме N-(4-хлорбензил)-3-(алкілтіо)-5-(гетерил)-4H-1,2,4-тріазол-4-аміни та N-(фуран-2-ілметил)-3-(алкілтіо)-5-(гетерил)-4H-1,2,4-тріазол-4-аміни, будову яких встановлено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу. Досліджено фізико-хімічні властивості та вивчено гостру токсичність і депримуючу активність отриманих речовин. Синтезовані сполуки відносяться до мало токсичних та практично нетоксичних та проявляють депримуючу дію відносно препарату порівняння аміназину.