УДК 616.36-002.576.343-57 05-12

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕПТРАЛА  И НУКЛЕИНАТА

В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА МАРКЕРЫ И ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ В КРОВИ ОБСЛЕДОВАННЫХ

И.К. Костьев, В.А. Терёшин

 

ГУ «Луганский государственный медицинский университет», Луганск, Украина

 

Известно, что за последние десятилетия как в Украине, так и в других странах СНГ, отмечается существенное увеличение заболеваемости хронической патологией гепатобилиарной системы (ГБС), в том числе неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [3, 13]. Настоящее время характеризуется также увеличением частоты возникновения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ и метаболического гомеостаза в целом, в частности сахарного диабета (СД) [1, 14]. Значительная распространенность СД, повышение частоты возникновения этого заболевания среди населения, развитие тяжелых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и даже летальным последствиям, делает данную проблему очень актуальной для клинической практики [14]. Известно, что инсулиннезависимый СД или СД 2-го типа достаточно часто сочетается с хронической патологией ГБС, в частности НАСГ, причем сочетание этих заболеваний нередко приобретает взаимоотягощающий характер [3]. Поэтому изучение особенностей патогенеза НАСГ, сочетанного с СД 2-го типа, является актуальным не только в научно-теорети­ческом, но и также в практическом отношении.

 Общепатологическими механизмами хронических заболеваний печени, в том числе НАСГ, считается развитие клинико-биохимического синдрома эндогенной «метаболической» интоксикации (СЭМИ) [6]. В патофизиологическом плане формирование СЭМИ обусловлено накоплением в сыворотке крови и других биологических жидкостях организма так называемых «средних молекул» (СМ), т.е. веществ с молекулярной массой – от 300-500 до 5000 D [5]. Установлено, что 65-75% общего пула СМ составляют среднемолекулярные пептиды (СМП) – обломки (фрагменты) пептидных цепей, содержащих в своём составе от 5-6 до 9-11 аминокислотных остатков. СМП образуются  в ходе патологически изменённых (извращён­ных) биохимических реакций распада белковых макромолекул в организме больного, при этом они обладают весьма высокой  токсичностью и в норме отсутствуют в кровотоке, либо же присутствуют в минимальных количествах, которые не могут негативно влиять на общий метаболический статус организма [5, 6].

Исходя из вышеизложенного, следует полагать, что в общую программу терапии хронических заболеваний печени, в том числе НАСГ, должны включаться лекарственные средства, способные связывать и инактивировать СМ и другие токсические факторы и, тем самым, способствовать уменьшению проявлений СЭМИ [5].

Наше внимание привлекла возможность использования в комплексной терапии больных НАСГ на фоне СД 2-го типа современного метаболически активного препарата гептрала [4] и иммуноактивного средства нуклеината [10].

Цель работы - изучение эффективности комбинации  гептрала и нуклеината при лечении больных НАСГ на фоне СД 2-го типа.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 90 больных НАСГ на фоне СД 2-го типа в фазе умеренного обострения. Диагноз НАСГ был установлен в соответствии с стандартизированными протоколами диагностики и лечения болезней органов пищеварения (Приказ МЗ Украины № 271 от 13.06.2005 г.) [13].

Для реализации цели исследования было сформировано две группы – основная (46 пациентов) и сопоставления (44 больных), рандомизированные по полу, возрасту, тяжести течения заболевания. Пациенты обеих групп получали стандартную терапию. Кроме того, больные основной группы дополнительно получали гептрал по 1 таблетке внутрь на протяжении 3-4 недель и нуклеинат по 0,25-0,5 г 3-4 раза в день на протяжении того же периода времени.

Общепринятые лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови и мочи, изучение содержимого глюкозы в крови. Для оценки функционального состояния печени изучали с помощью унифицированных методов [12]  следующие биохимические показатели: уровень общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой), активность сывороточных аминотрансфераз - АлАТ и АсАТ, экскреторных ферментов (щелочной фосфатазы - ЩФ и гамма­глутамилтранспептидазы – ГГТП), активность лактатдегидрогенезы (КФ 1.1.1.27); показатель тимоловой пробы, концентрацию в крови холестерина и β-липопротеидов.

Для реализации цели исследования у всех больных, находившихся под наблюдением, изучали уровень СМ в сыворотке крови [9].

Статистическую обработку полученных результатов исследования осуществляли на персональном компьютере AMD Athlon 3600+ за помощью одно- и многофакторного дисперсионного анализа (пакет лицензионных программ Microsoft Office 2007, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof и Statistica) [7], при этом учитывали основные принципы использования статистических методов в клинических испытаниях эффективности лекарственных препаратов [8].

       Результаты исследования и их обсуждение. При клиническом обследовании наблавшихся больных НАСГ на фоне СД 2-го типа отмечено наличие у них общетоксического синдрома, который характеризовался общей слабостью, недомоганием, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности и эмоционального тонуса. Из жалоб, которые имели непосредственно отношение к патологии печени, следует отметить тяжесть в правом подреберье, горечь, иногда металлический привкус в рту. При объективном обследовании нередко отмечалось наличие субиктеричности склер, чаще по периферии, иногда их голубой оттенок (признак Высоковича), умеренно выраженная пальмарная эритема, мраморность кистей рук (чаще ладоней) и предплечий, матовость ногтевых лож, цианоз ногтей, телеангиоэктазии (как правило, в небольшом количестве), расширение мелких венозных сосудов на коже боковых поверхностей туловища, в отдельных случаях также на лице. Язык у обследованных в большинстве случаев был плотно обложен белым, серым или грязным желтоватым налетом. Как правило, отмечалась умеренная гепатомегалия: печень выступала на 2-4 см из-под реберного края; печеночный край был чаще тупым, закругленным, умеренно чувствительным при пальпации. Таким образом, в клиническом плане у больных НАСГ на фоне СД 2-го типа в период обострения или неустойчивой ремиссии хронического патологического процесса в печени отмечалось сочетание диспептического, болевого, гепатоспленомегалического, астено-невро­тичес­кого или астено-депрессивного симптомокомплексов.

При биохимическом обследовании было установлено, что до начала лечения  больных НАСГ на фоне СД 2-го типа было характерно наличие умеренной гипербилирубинемии, преимущественно за счет повышения фракции прямого билирубина, гипертрансфераземии, увеличение показателя тимоловой пробы; у части больных выявлены также биохимические признаки умеренно выраженного внутрипеченочного холестаза, которые характеризовались повышением активности экскреторных ферментов (ЩФ и ГГТП), концентрации в крови холестерина и β-липопротеидов. В клиническом плане наличие холестаза у обследованных больных было относительно малосимптомным, лишь у единичных пациентов имел место умеренно выраженный зуд кожи. Биохимические показатели, характеризующие функциональное состояние печени, до начала лечения в обеих обследованных группах существенно не отличались, что свидетельствует об однотиповість выявленных сдвигов в основной группе и группе сопоставления.

 При проведении специального биохимического исследования было установлено, что у больных НАСГ на фоне СД 2-го типа отмечалось  повышение концентрации СМ в сыворотке крови  - в среднем в 4 раза относительно нормы в основной группе (Р<0,001) и в 3,98 раза (Р<0,001) - в группе сопоставления (табл.).

Таблица.

Динамика концентрации СМ в сыворотке крови обследованных больных НАСГ на фоне СД 2-го типа, г/л (M±m)

 

Период обследования

Группы обследованных больных

основная

((n=46)

сопоставления

((n=44)

Р

До начала лечения

2,08±0,05***

2,07±0,08***

>0,1

Перед выпиской

0,53±0,03

1,54±0,04**

<0,01

Норма

(0,52±0,02) г/л

Примечание: в табл. Р - достоверность различий между показателями основной группы и группы сопоставления; достоверность  различий  по отношению к норме: * - при Р<0,05; ** - P<0,01; *** - P<0,001.

 

Как следует из таблицы 1, при наличии обострения хронического пато­логического процесса в печени концентрация СМ в сыворотке крови больных НАСГ на фоне СД 2-го типа существенно повышается. Известно, что СМ является одним из наиболее важных лабораторных показателей СЭМИ [10]. На момент завершения лечения (перед выпиской) концентрация СМ в крови больных основной группы практически достигала границ нормы и составляла в среднем (0,53±0,03) г/л (P>0,1), в то время как в группе сопоставления этот показатель на момент завершения лечения равнялся (1,54±0,04) г/л, т.е. был в 2,96 раза выше нормы (P<0,01) и одновременно в 2,9 раза выше соответствующего показателя в основной группе (P<0,01).

Таким образом, при включении гептрала и нуклеината в комплекс лечения больных НАСГ на фоне СД 2-го типа отме­чается существенное сни­жение уровня СМ в крови больных, причем на момент завершения лечения данный показатель достигает нормы. В то же время у больных группы сопоставления, которые получали лишь общепринятые препа­раты, тенденция к снижению СМ была менее значима,  и поэтому на момент завершения лечения сохранялось достоверно увеличение концентрации СМ в крови, что свидетельствует о наличии СЭМИ.

В клиническом плане в ходе лечения у больных основной группы, кото­рые дополнительно получали комбинацию гептрала и нуклеината отмечались более ранние сроки ликвидации клинической симпто­матики обострения хронического патологического процесса в печени, чем у пациентов группы сопоставления, получавших только общепринятую терапию, в частности ликвидации диспептического, болевого, гепатоспленомега­ли­ческо­го, астено-невротического или астено-депрессивного симптомоком­плексов. В целом включение комбинации гептрала и нуклеината  в лечение больных НАСГ на фоне СД 2-го типа способствует ускорению достижения клинико-биохимической ремиссии.

Таким образом, полученные результаты позволяют считать патогене­тичес­ки обоснованным включение комбинации гептрала и нуклеината в комплексе лечения больных НАСГ на фоне СД 2-го типа. Ус­та­новлено, что применение данного  препарата способствует более быстрой ликвидации клинической симптоматики заболевания, а в лаборатор­ном плане -  нормализации концентрации в сыворотке крови больных уровня СМ. Полученные данные позволяют считать патогенетически обоснованным применение комбинации гептрала и нуклеината  в комплексе лечебных средств патогенетической терапии у больных НАСГ на фоне СД 2-го типа.

Выводы.

1.В клиническом плане у больных НАСГ на фоне СД 2-го типа в период обострения или нестойкой ремиссии хронического патологического процесса в печени отмечалось сочетание диспептического, болевого, гепатоспленомегалического, астено-невротического или астено-депрессивного симптомокомплексов. 2. При биохимическом обследовании наблюдавшихся пациентов было установлено, что до начала лечения  отмечалось наличие умеренной гипербилирубинемии, преимущественно за счет повышения фракции прямого билирубина, гипертрансфераземии, увеличение показателя тимоловой пробы; у части больных также выявлено повышение активности экскреторных ферментов (ЩФ и ГГТП), содержания в крови холестерина и β-липопротеидов.

3.До начала лечения у больных НАСГ на фоне СД 2-го типа выявлено повышение концентрации СМ в сыворотке крови больных основной группы в среднем в 4 раза и в 3,98 раза в группе сопоставления, что свидетельствует о наличии СЭМИ.

4.Включение комбинации гептрала и нуклеината  в комплекс лечения больных НАСГ на фоне СД 2-го типа обеспечивает более быстрое достижение клинико-биохимической ремиссии по сравнению с пациентами группы сопоставления, а в патогенетическом плане - способствует снижению концентрации СМ в сыворотке крови, что свидетельствует о ликвидации СЭМИ.

5.Исходя из полученных данных, можно считать патогенетически обоснованным и клинически перспективным включение комбинации гептрала и нуклеината в комплекс лечения больных НАСГ на фоне СД 2-го типа дополнительно к общепринятой терапии.

Литература

1.      Аметов А.С. Эффективное и безопасное управление сахарным диабетом 2 типа на современном уровне / А.С. Аметов, Е.В. Карпова, Е.В. Иванова // Сахарный диабет. – 2009. - № 2 (43). – С. 18-24.

2.      Андреев Л.И. Методика определения малонового диальдегида / Л.И. Андреев, Л.А. Кожемякин // Лабораторное дело. – 1988. – № 11. – С. 41 – 43.

3.      Бабак О.Я. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / О.Я. Бабак, Н.В. Харченко, Н.Б. Губергриц. - Справочник «VADECUM» доктор Гастроэнтеролог. – Киев: ООО Здоровье Украины, 2005. – С. 98-101.

4.      Гептрал: інструкція для медичного застосування препарату / Затверджена Наказом МОЗ України № 512 від 31.08.2007 р. Реєстраційне посвідчення № UA/6993/01/01  № UA/6993/02/01.

5.      Громашевская Л.Л. «Средние молекулы» как один из показателей «метаболической интоксикации» в оpганизме // Лабораторная диагностика. - 1997. – № 1. – С. 11 – 16.

6.      Громашевская Л.Л. Метаболическая интоксикация в патогенезе и диагностике патологических процессов // Лабораторная диаг­ностика. – 2006. – №1 (35). – С. 3 – 13.

7.       Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exсel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. – Киев: Морион, 2000. – 320 с.

8.       Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич.  – Киев: Морион, 2002. – 160 с.

9.    Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В. Способ опре­де­ле­ния «средних молекул» // Лабораторное дело. – 1991. – №10. – С. 13-18.

10.Нуклеїнат: інструкція для клінічного застосування препарату / Затверджена Наказом МОЗ України № 481 від 03.02.2001р.

11.Степанов Ю.М. Современные взгляды на патогенез, диагностику и лечение неалгольного стеатогепатита / Степанов Ю.М., Филиппова Ф.Ю. //Сучасна гастроентерологія. – 2008. - № 3. – С. 18-24.

12.Унифицированные биохимические методы обследования больных: методич. ре­комендации // под. ред. Л.Л. Громашевской. – Киев: МЗ Украины, 1990. – 64 с.

13.Харченко Н.В., Анохіна Г.А., Опанасюк Н.Д. Стандартизовані протоколи діагностики та лікування хвороб органів травлення: методичні рекомендації /  – Київ, 2005. – 56 с.

14.King H. Global burden of diabetes, 200-2025. Prevalence, numerical estimates and projection / H. King, R.E. Aubert, W.H. Herman // Diabetes Care. 2000.-  № 24. -  P. 1414-1431.

15.Pelvig А. Management of chronic hepatobiliary diseases / F. Pelvig, J.Ungen // Brit. Medical J. − 2003. − P. 817-820.

 

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ГЕПТРАЛА  И НУКЛЕИНАТА

В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА

И ЕЕ ВЛИЯНИЕ НА МАРКЕРЫ И ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ В КРОВИ ОБСЛЕДОВАННЫХ

И.К. Костьев, В.А. Терёшин

Изучена эффективность комбинации гептрала  и нуклеината  в лечении больных неалкогольным стеатогепатитом, сочетанным с  сахарным диабетом 2-го типа. Установлено, что применение комбинации гептрала  и нуклеината в комплексе   лечения больных способ­ст­вует более быстрой ликвидации клинической симптоматики обострения забо­левания и ускорению достижения клинико-биохимической ремиссии, а в патогенетическом плане – снижению концентрации «средних молекул» в сыворотке крови.

Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, сахарный диабет, гептрал, нуклеинат, эндогенная интоксикация, лечение.

 

 

EFFICIENCY OF NUCLEINAT AND GEPTRAL COMBINATION IN THE TREATMENT OF  THE PATIENTS WITH NONALHOLIC STEATOHEPATITS, COMBINED WITH DIABETES MELLITUS, TYPE 2  AND ITS INFLUENCE ON

ENDOGENIC INTOXICATION MARKERS AT BLOOD OF THE PATIENTS

Kostev I.K., Teryshin V.A.

 Efficiency of nucleinat and geptral combination  at the treatment of the patients with nonalholic steatohepatits, combined with diabetes mellitus, type 2 was investigated. It was set that including of nucleinat and geptral combination to the complex treatment of the patients wprovided more fast liqudation clinical symptoms and provided archievment of clinical-biochemical remission and  at pathogenetic plan – decrease of concentration "average  molecules" in the serum that testified about liqudation “metabolic intoxication”.

Key words: nonalholic steatohepatits,  diabetes mellitus, treatment, nucleinat, geptral, endogenic intoxication, treatment.