Клиническая медицина

Проф. А. Исакадзе, Проф. Г.Г. Элиава, Проф. Т.Г. Цинцадзе,

Проф. Т.Ш. Буачидзе

Механизмы парадоксальных реакций действия некоторых

гипотензивных препаратов

Тбилисский государственный медицинский университет

Департамент фармации ГТУ

Часто терапевтический эффект многих гипотензивных препаратов исчезает, в особенности, при их длительном применении (Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепихин В.К., 1993; Мясников А.Л., 1965; Чекман И.С., 1980; Erne P., Bolli P., Berter O. et al, 1983). Механизм действия артериолярных вазодилататоров заключается в расслаблении гладкомышечных волокон артериол, в существенном снижении общего периферического сопротивления (схема 1).

Схема 1. Механизм действия артериолярных вазодилататоров

С другой стороны, исходя из позиций гомеокинетической функции организма, в ответ на понижение давления включается гуморальная система ренин-ангиотензин-алдостерон (схема 2).

Ренин, образующийся в клетках юкстагломерулярного комплекса почек, способствует образованию ангиотензин-I, из которого под влиянием превращающегося фермента образуется ангиотензин-II, являющийся одним из сильных прессорных веществ. Его сосудосуживающая активность в 50 раз выше, чем у норадреналина. Ангиотензин II действует не только прямо на мышечный аппарат сосудов, но также облегчает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов (Сумароков В.А., Моисеев В.С., 1995; Алмазов В.А., Чирейкин Л.В., 1985; Кушаковский М.С., 1983; Braunwald E., 1988; Opieb L., 1990).

Ангиотензин-II усиливает секрецию алдостерона клетками клубочковой коры надпочечников (схема 3). Алдостерон усиливает реабсорбцию натрия в канальцах почек, способствует задержке воды, что в конечном счете приводит к повышению артериального давления. Таким образом, можно отметить, что ангиотензин II путем тройного влияния: непостредственно на мышцу сосудов, облегчение высвобождения норадреналина, усиление секреции альдостерона обеспечивает мощный гипертензивный эффект, противодействующий гипотензивному эффекту.

Схема 2. Отрицательное проявление гипотензивного эффекта – усиление продукции ангиотензин II и сильная вазоконстрикция

Схема 3. Отрицательное проявление гипотензивного эффекта – усиление продукции алдостерона, увеличение эффективного объема жидкости и повышение артериального давления

Отрицательные проявления влияния артериолярных вазодилататоров (схема 1, 2, 3) иногда не компенсируются гипотензивным эффектом, и может возникнуть учащение приступов стенокардии (Гасилин В.С., Сидоренко Б.А., 1981; Bomral F.E., 1973; Мазур Н.А., 1982; Чекман И.С., 1980; Melmon K.L., Morrelli H.F., 1978; Cody R.I., Laragh J.H., Case D.B., Atlas S.A., 1983 и др.).

Повышение минутного объема крови (за счет усиления как хронотропной, так и инотропной функций), увеличение содержания норадреналина, активация ренин-ангиотензин-алдостерон системы способствуют повышению артериального давления и ограничивают положительный эффект – гипотензивный эффект артериолярных вазодилататоров (миноксидил, апрессин, диазоксид и др.). Длительное применение апрессина угнетает функцию почек: снижается почечный кровоток и гломерулярная фильтрация; длительное применение миноксидила вызывает гиперволемию, увеличение массы тела, в некоторых случаях отек. Эти явления объясняются вышеуказанными отрицательными проявлениями гипотензивного эффекта (схема 2, 3).

Таким образом, длительная монотерапия – длительное употребление артериолярных вазодилататоров должно находиться под строгим контролем функции почек, для сохранения их терапевтического эффекта и возникает необходимость одновременного применения диуретиков.

Парадоксальный эффект от применения гипотензивных средств наблюдается и при использовании препаратов, влияющих на водно-электролитный баланс, а именно диуретиков. Действие диуретиков на организм различное (тиазидные обладают более постепенным действием, «петлевые» оказывают сильный диуретический эффект, но характеризуются коротким гипотензивным действием, калийсберегающие часто применяют в комбинации с тиазидными и «петлевыми» диуретиками); однако их применение вызывает компенсаторную реакцию, направленную на поддержание гомеокинеза организма – усиливается продукция ренина, который способствует синтезу ангиотензина I; последний после прохождения в легких превращается в мощный вазоконстриктор – ангиотензин II, стимулирующий продукцию алдостерона. Превращение ангиотензина I в ангиотензин II заключается в отщеплении под действием пептидилдипептилазы дипептида: гистидил-лейцин. Легкие способны превращать ангиотензин I в ангиотензин II в больших количествах. Даже при введении в легочную артерию ангиотензин I в концентрации, в 10000 раз превышающей физиологическую, более половины этого количества превращается в ангиотензин II за одну циркуляцию (Oparil S. et al., 1979; Krieger E. et al., 1980 и др.)

Таким образом, длительная терапия диуретиками, помимо нежелательных метаболических нарушений (ухудшение толерантности к углеводам, уменьшение содержания калия и т.д.) может вызвать вазоконстриктивную реакцию и, соответственно, гипертензивный эффект.

Несмотря на эффективность применения блокаторов бета-адренорецепторов в качестве антигипертензивных средств есть и такие больные, у которых лечение бета-блокаторами неэффективно (Cuatrecasas P., Greaves M.F., 1981; Frishman W.H., 1980; Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И., Моисеев В.С., 2000 и др.).

Поскольку действие бета-блокаторов зависит от относительного количества бета-1 и бета-2 рецепторов в эффекторных органах, то, возможно, у таких больных сродство имеет «извращенный характер» и их соотношение в эффекторных органах недостаточно для проявления бета-блокирующего действия, и в этих условиях также возможно усиление проявления внутренней симпатомиметрической активности. Есть и другая точка зрения, когда резистентность к действию бета-блокаторов связана с повышением почечного сосудистого сопротивления, с снижением почечного кровотока, а также с усилением активности альфа-адренорецепторов (Birkenhäger W.H., de Leeuw P.W., 1983).

Таким образом, исходя из вышеизложенного, можно отметить, что длительная монотерапия – длительное употребление артериолярных вазодилататоров, бета-блокаторов должно сочетаться с контролем функции почек для сохранения и контроля их терапевтического действия; необходимо параллельное исследование гломерулярной фильтрации, определение активности мембранной Na-K-АТФ-азы (ее активность низка в клубочках, несколько возрастает в проксимальных канальцах и особенно велика в восходящем отделе петли Генгле, где натрий реабсорбируется против градиента концентрации), обеспечивающей процесс реабсорбции натрия и ряда других ферментов (трансаминазы – при острых и хронических почечных процессах обнаруживается в сыворотке крови), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (максимальная активность в дистальных извитых канальцах, при нефротическом синдроме и хронической почечной недостаточности отмечается повышение активности ЛДГ в крови и моче), щелочной фосфатазы (обнаруживается главным образом в проксимальных извитых канальцах, при нефротическом синдроме и хронической почечной недостаточности отмечается повышение активности в крови (в моче)) и др., активность которых усиливается в сыворотке или они появляются в крови (в моче) больных.