Замечник Т.В.
Волгоградский государственный медицинский
университет, Россия.
Некоторые особенности метаболизма клеток венозной стенки и
крови при развитии хронической венозной недостаточности (краткий обзор
современной литературы)
Экспериментальные данные полученные
за последние годы дают возможность предположить, что хроническое увеличение
объема балластной крови в венах нижних конечностей является пусковым моментом в
череде патологических изменений функций
клеток сосудистой стенки и крови. Изменение силы сдвига и растяжение венозной
стенки меняют реакцию механосенсорных систем клеток, а развитие гипоксии
способствует изменению метаболизма в клетках венозной стенки и крови. Эти
изменения способствуют развитию воспаления и такой структурной перестройке в
стенке вен, которая приводит к снижению её упругости, перерастяжению и
накоплению дополнительного объема «балластной» крови, замыкая порочный круг
развития хронической венозной недостаточности (ХВН). Предположения о возможном
влиянии лейкоцитов на прогрессирование ХВН впервые сделал в своих исследованиях
С. Moyses (1). S.Takase и соавт., исследуя нейтрофилы, погруженные в плазму
больных с ХВН, доказали, что плазма содержит стимулирующие лейкоциты вещества (2).
Моноциты/макрофаги, лимфоциты и тучные клетки также были обнаружены в стенке и
клапанах варикозных вен и было продемонстрировано, что активация молекул
адгезии затрагивала не только слой венозного эндотелия, но и эндотелий в
сосудах, питающих стенку подкожных вен ноги (3). Важную роль в активации лейкоцитов
и эндотелиоцитов (ЭК) играет сила сдвига, деформирующая объект в направлении по
касательной [4,5]. Ответ лейкоцитов и ЭК
зависит не столько от абсолютной величины, сколько от изменений силы сдвига.
При изменении силы сдвига активируются механосенсорные системы: интегриновая,
система G белков
(GPCRs) и чувствительные к движению потока крови ионные каналы [6,7, 60]. Исследования, проведенные на бычьих аортальных ЭК с
фармакологическим блокированием чувствительных к кровотоку K + каналов показали
изменение важных эндотелиальных реакций, включая секрецию cGMP и NO, преобразование фактора роста (TGF-β1) и
эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) после блокады
этих каналов [7].
Длительное растяжение вены увеличивает производство
супероксида кислорода культурами ЭК и гладкомышечных клеток , а также синтез ангиотензина II (Ang II)
ЭК. Ang II действует на ангиотензиновые
рецепторы AT1R, усиливая активность оксидазы NADPH, что приводит к производству
супероксида [8,9]. Увеличение производства
супероксида сосудистыми клетками способствует активации NFκB, ММР,
МАР-киназ, ангиогенезу, и изменению сосудодвигательной реакции [10,7].
В
условиях гипоксии, которая развивается при хроническом венозном застое
происходит изменение экспрессии множества генов эндотелиоцитов и гладкомышечных
клеток [11,12]. Под влиянием гипоксии активируются ядерные факторы транскрипции NF - k В, NF - IL 6, что
приводит к усилению продукции провоспалительных цитокинов, адгезинов,
хемокинов, острофазных белков, костимулирующих молекул CD 86 и CD 80 на
антигенпрезентирующих клетках, индуцибельных ферментов нитрооксидсинтазы и
запуск синтеза матричных металлопротеиназ (ММРs) [13,14,15]. Есть основания полагать, что дегрануляция
лейкоцитов с увеличением высвобождения эластазы и лактоферрина может быть причиной
активации ряда проферментов MMPs. Неактивные формы MMPs могут активироваться и
другими протеолитическими ферментами, в том числе выделяемыми тучными клетками
при гипоксии [16] и
плазмином [17].
Доказана прямая корреляция между экспрессией ММР-2 и ММР-9 и снижением
сократительной функции вены [18].
Кроме того, показано, что повышенная экспрессия гипоксия- индуцибельного фактора (HIF) в
венозной стенке была связана с активностью ММР-2 и ММР-9 мРНК.
Гипоксия
подавляет продукцию ЭК
тромбомодулина и увеличивает экспрессию тканевого фактора. Во время гипоксии
содержимое телец Вейбеля-Палада ЭК высвобождается
и активно индуцирует агглютинацию тромбоцитов [19].
Трансмембранный
белок GMP-140 из мембраны телец Вейбеля-Палада, который при
экзоцитозе попадает на плазматическую мембрану ЭК. функционирует там как
молекула адгезии для нейтрофилов. Кроме того, субпопуляция активированных
тромбоцитов характеризуется высоким уровнем фосфатидилсерина (сильного
хемоаттрактанта) на своей поверхности [20].
Агрегация тромбоцитов сопровождается освобождением из α-гранул рецептора
Р-селектина (CD 62), который остается ассоциированным с мембраной тромбоцитов.
Экспрессия на мембране лейкоцитов Р-селектин-связывающего гликопротеина-1
(PSGL-1) позволяет нейтрофилам присоединять тромбоциты и активировать их. Выделяемые
активированными тромбоцитами четвертый пластиночный фактор (PF4) и β –тромбомодулин (β TG) являются сильными
хемоатрактантами для нейтрофильных и моноцитарных клеток.
Нейтрофилы
после связывания способны секретировать на мембранах адгезивные молекулы и
интерлейкины. Некоторые из интерлейкинов, в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1) и
фактор некроза опухоли- α (ФНО- α), активируют эндотелиальные клетки
[20]. Таким образом замыкается порочный круг патогенеза ХВН.
Литература.
1.
Moyses C.,
Cederholm-Williams СЛ., Michel C.C. Haemoconcentration and accumulation of white cells in the feet during
venous stasis // Int. J. Microcirc. 1987. Vol. 5. P. 311320
2.
Takase
S., Schmid-Schonbein G. W., BerganJ.J. Leukocyte activation in
patients with venous insufficiency //J. Vase. Surg. 1999. Vol. 30. P. 148-156.
3.
Takase S, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. The
inflammatory reaction during venous hypertension in the rat. Microcirculation. 2000;7(1):41–52.
4.
Lu D, Kassab GS Role of shear stress and stretch
in vascular mechanobiology. J R Soc Interface. 2011 Oct 7; 8(63):1379-85.
5.
Антонова О.А., Локтионова С.А., Романов Ю.А., Шустова О.Н., Хачикян М.В., Мазуров А.В.
Активация и повреждение
эндотелиальных клеток при гипоксии/реоксигенации. Влияние внеклеточного рН. //
Биохимия.- 2009, Е 74, №6 , С.744-752)
6.
Raffetto JD, Ross RL, Khalil RA. Matrix metalloproteinase 2-induced venous
dilation via hyperpolarization and activation of K+ channels:
relevance to varicose vein formation. Journal of Vascular Surgery. 2007;45(2):373–380
7.
Lim CS, Gohel MS, Shepherd AC, Paleolog E, Davies AH. Venous hypoxia: a
poorly studied etiological factor of varicose veins. Journal of Vascular Research. 2010;48(3):185–194.)
8.
Ducasse E, Giannakakis K, Speziale F, et al. Association of primary
varicose veins with dysregulated vein wall apoptosis. European Journal of Vascular and Endovascular
Surgery. 2008;35(2):224–229.
9.
Gatti CD, Osto E, Kouroedov A, et al. Pulsatile stretch induces release
of angiotensin II and oxidative stress in human endothelial cells: effects of
ACE inhibition and AT1 receptor antagonism. Clinical and Experimental Hypertension. 2008;30(7):616–627
10.
Schwartz MA. Integrins and extracellular matrix
in mechanotransduction. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2010;2(12)
Article ID a005066.
11.
Савельев В.С. (ред.) Флебология. Руководство для врачей. М.: Медицина;
2001.
12.
Takase
S., Schmid-Schonbein G. W., BerganJ.J. Leukocyte activation in
patients with venous insufficiency //J. Vase. Surg. 1999. Vol. 30. P. 148-156.
13.
Кудинова Е.Г., Уварова Е.В. Роль мезенхимальной дисплазии, сопряженной с патологией
системы гемостаза, в формировании репродуктивного здоровья девушек//Репродукт. здоровье детей и
подростков. 2011. № 4. С. 15-22.
14.
Жукембаева А.М.
Хроническая венозная недостаточность при варикозной болезни нижних
конечностей: патогенез, лечение. Е. Вестник КРСУ. 2015. Том
15. No 11 С.61-64
15.
Roy R., Louis G., Loughlin K.R. et al. // Clinical Cancer Research. - 2008.
-Vol. 14(20). - P. 6610-6617.
16.
Хежева Ф.М., Мазур Н.А., Масенко В.П. Активность
металлопротеиназы крови у больных артериальной гипертензией с пароксизмальной
формой фибриляции предсердий // Кардиология. 2007.Т.47.
№ 12.С.10-15.
17.
Schnitzler M, Storch U, Gudermann T. AT1 receptors as mechanosensors. Current Opinion in Pharmacology. 2011;11:112–116.
18. Захарова Н.Б., Дурнов Д.А.,
Михайлов В.Ю., Понукалин А.Н., Никитина В.В.,Занкина О.В., Леонова МЛ.
//Фундаментальные исследования.- 2011, № 11, с.215-218
19.
Потапов М.П., Потапов
П.П., Ставер Е.В., Мазепина Л.С. Варикозная болезнь вен нижних конечностей как
проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Ангиология
и сосудистая хирургия. 2016. Т. 22. № 1.
С. 97-103.
20.
Malone PC, Agutter PS. To what extent might deep venous thrombosis and
chronic venous insufficiency share a common etiology? International Angiology. 2009;28(4):254–268.;