УДК 616

Введение. Муковисцидоз (МВ) – одно из самых распространенных аутосомно-рецессивных генетических заболеваний с тяжелым течением и высоким риском летального исхода в раннем детском возрасте. Заболевание является важной медико-социальной проблемой большинства стран, включая Российскую Федерацию (РФ). Социальная значимость, в первую очередь, связана с ранней инвалидизацией больных, дорогим лечением жизненно необходимыми лекарственными препаратами и трудностями диагностики.

Муковисцидоз - наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных желез (внешней секреции) и проявляющееся тяжелыми нарушениями функций органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и других органов и систем [7].

По различным данным заболевание встречается с частотой от 1:2500 до 1:8000 новорожденных, что свидетельствует о значительной распространенности носительства соответствующего гена.

Цель исследования:

1. Оценить эффективность обеспечения лекарственными препаратами пациентов больных МВ в Белгородской области

2. Доказать лечебный эффект применяемой комплексной терапии с включением препаратов для лечения МВ

Материал и методы: проведен ретроспективный анализ 25 амбулаторных карт детей, находящихся на диспансерном учебе у пульмонолога ОГБУЗ «ДОКБ» (Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская областная клиническая больница»). Оценивалась эффективность лечения у пациентов данной группы.

Результаты и обсуждение.

Лечение МВ - трудная задача, требующая большого труда семьи и медицинского персонала, времени и значительных материальных затрат.

На сегодняшний день под наблюдением в Белгородской области находится 30 детей с МВ, из них 5 детей, достигших 18 лет, перешедших во взрослую сеть. Все дети, находящиеся на «Д» учете бесплатно получают необходимые лекарственные препараты согласно ФЗ закону от 17.07.1999 г № 178 ФЗ «О государственной социальной медицинской помощи» [16] и приказу Минздравсоцразвития РФ от 18.09.2006 N 665 (ред. от 10.11.2011) "Об утверждении перечня лекарственных препаратов, в том числе, перечня лекарственных препаратов, назначаемых по решению врачебной комиссии лечебно-профилактических учреждений, обеспечение которыми осуществляется в соответствии со стандартами медицинской помощи по рецептам врача (фельдшера) при оказании государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг" [12].

Целью комплексного лечения МВ является своевременная и адекватная коррекция нарушений функции жизненно важных органов – прежде всего систем дыхания и пищеварения. Данный подход к лечению не ограничивается рамками медикаментозной терапии – больным МВ необходима комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, психологов и социальных работников. Обязательные составляющие лечения больных МВ включают лечебную физкультуру (физиотерапию, кинезитерапию), муколитическую, антибиотикотерапию, витаминотерапию, ферментотерапию, диету, купирование осложнений [1, 13].

Основу терапии в настоящее время составляют микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой, позволяющие корригировать синдром мальадсорбции и нормализовать физический статус [9]. Панкреатические ферменты необходимо принимать во время еды (непосредственно перед приемом пищи либо в 2 приема – перед едой и между первым и вторым блюдом). Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой микросферы с панкреатином («Креон»), можно вскрывать и принимать с небольшим количеством пищи [10].

Диета при МВ по составу должна быть приближенной к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров. Доказано, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120-150% такового у здоровых детей того же возраста; 35-45% всей энергетической потребности должны обеспечивать жиры, 15% - белки, 45-50% - углеводы. Применение высокоэффективных современных панкреатических ферментов в большинстве случаев позволило компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок [9].

В повседневной практике рекомендуется использовать следующие средние ориентиры для расчета необходимых дополнительных калорий (свыше рекомендуемых возрастных норм): 1-2-года - +200 ккал/сут, 3 –5 лет + 400 ккал/сут, 6-11 лет - + 600 ккал/сут, старше 12 лет - + 800 –1000 ккал/сут [8, 9].

Витамины и микроэлементы. Показано, что при использовании указанных препаратов в адекватных дозах, жиры пищи практически полностью расщепляются до свободных жирных кислот, фосфолипидов, ди- и моноглицеридов, холестерина; однако у большинства больных сохраняется нарушение всасывания липидных метаболитов и выявляется выраженный дефицит жирорастворимых витаминов А, D, Е, К и каротиноидов [5, 9].

Жирорастворимые витамины и бета-каротин должны добавляться к пище ежедневно всем больным с панкреатической недостаточностью (ПН). Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать дополнительно витамин Е. Водорастворимые витамины назначаются больным МВ в обычных профилактических дозировках, рекомендуемых здоровым

лицам соответствующего возраста, за исключением витамина С, потребность в котором у больных повышена, и витамина В12 в случаях резекции подвздошной кишки.

Муколитическая терапия – важнейший компонент в лечении МВ, она направлена на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты. Внедрение в 1998 г. в терапию больных с МВ современного генно-инженерного муколитика дорназа-альфа значительно повысило эффективность лечения. В России дорназа альфа успешно применяется уже более 10 лет. До 2008 г. дорназа альфа имела ограничение на применение по возрасту для детей младше 5 лет. В ноябре 2008 г. препарат прошел перерегистрацию, в результате чего в инструкции по применению появился очень важный для практических педиатров пункт: разрешено применение дорназы альфа с осторожностью у детей младше 5 лет. Это позволяет педиатрам применять препарат у детей младшего возраста с первых дней постановки диагноза, что очень важно в целях профилактики обострений хронического бронхолегочного процесса и стабилизации состояния больного. Это тем более важно, так как известно, что чем раньше поставлен диагноз и начата базисная терапия муковисцидоза, тем лучше прогноз заболевания [2].

В настоящее время накоплен значительный международный и отечественный опыт применения дорназы-альфа (Пульмозим, Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд., Швейцария) у больных МВ, свидетельствующий об эффективности и безопасности данного препарата.

Дорназа-альфа – очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы 1, вызывающей гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, что уменьшает вязкость и улучшает мукоцилиарный клиренс.

Доказана большая эффективность дорназы альфа по сравнению с традиционными муколитиками (ацетилцистеином, амброксолом). Помимо муколитического эффекта дорназа альфа обладает противовоспалительным действием, что подтверждается снижением концентрации нейтрофильной эластазы и ИЛ-8 в мокроте и в бронхоальвеолярной жидкости у больных с высевом мукоидной формы синегнойной палочки, а также подавляет процесс формирования биопленки.

По нашим наблюдениям у детей с МВ, получавшим дорназу альфа, доказана высокая эффективность препарата: снизилась частота респираторных эпизодов, уменьшились тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. На фоне терапии дорназой альфа снизилась степень обсеменения мокроты Staphylococcus aureus и Pseudomonasa aeroginosa. Препарат назначали ежедневно в одно и то же время в дозе 2,5 мг в виде ингаляций через компрессорный ингалятор.

Следует отметить, что стандарты по лечению больных с МВ не отражают изменений в терапевтических подходах, произошедших в последнее время в развитых странах. Помимо стандартов лечения, обеспечение больных МВ осуществляется по программе «7 нозологий» (муковисцидоз, гипофизарный нанизм, болезнь Гоше, миелолейкоз, рассеянный склероз, после трансплантации органов и (или) тканей) по Распоряжению Правительства РФ (от 2 октября 2007 г. № 1328-р), которая, в настоящее время предусматривает только один препарат – Дорназа альфа. Хотя обеспечение больных МВ этим жизненно необходимым препаратом явило собой прорыв в их лечении.

Программа не предусматривает обеспечение больных данного контингента другими, не менее важными препаратами – заместительными пищеварительными ферментами (Креон 10000, 25000; Эрмиталь 10000, 25000) и эффективными антисинегнойными антибиотиками, включая ингаляционные тобрамицины (Брамитоб, ТОБИ) и колистиметат натрия (Колистин), гепатотропными средствами, витаминами [5].

Последние годы практически все больные в РФ получают препараты Креон 10000 или Креон 25000 фирмы Солвей фарма, теперь Эбботт (Германия), которые позволяют длительное время поддерживать нормальный физический статус нашим пациентам. Исключительность применения именно Креона объясняется его включением в список дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО) для отпуска по бесплатным рецептам больным муковисцидозом. Недавно появившаяся высокоактивная форма препарата Креон 40000 сможет позволить сократить количество капсул до 1-2, одновременно принимаемых больными с приемом пищи. В дополнение ко всему Креон — первый и пока единственный препарат ферментов поджелудочной железы зарегистрированный в России, одобренный Американским регулирующим ведомством (FDA) в соответствии с новыми правилами по перерегистрации любых продуктов на основе панкреатических ферментов.

При МВ важную роль играет антибиотикотерапия [10, 2, 11]. Выбор препарата определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам. Бактериологическое исследование мокроты у больного МВ следует проводить не реже чем 1 раз в 3 месяца. Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (ускорение метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса, более низкая максимальная концентрация в сыворотке крови), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов и их высокая резистентность к антибиотикам, плохое проникновение в мокроту большинства антибактериальных препаратов обусловило необходимость введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков.

Определенные надежды на более успешную эрадикацию Pseudomonas aeroginosa связывают с длительным назначением макролидов в малых дозах, подавляющих продукцию анальгина путем ингибирования гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы – одного из ферментов, необходимых для синтеза альгината, а также разрушающих биофильм, защищающий микроколонии Pseudomonas aeroginosa. Результаты проведенных нами исследований показали, что длительный прием макролидов в малых дозах (кларитромицина по 250 мг в сут через два дня на третий) замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ, что позволило рекомендовать указанные препараты при хронической колонизации синегнойной палочкой.

Один из важнейших компонентов терапии при МВ – кинезитерапия, основная роль которой заключается в очищении бронхиального дерева от вязкой мокроты. Регулярно проводимая (не менее 2 раз в сутки) кинезитерапия обеспечивает эффективность муколитической и антибактериальной терапии. Занятия кинезитерапией необходимо начинать с момента постановки диагноза МВ независимо от возраста ребенка. Чаще используют перкуссию и вибрацию грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью «флаттера», «корнета» и «ПЕП-маски».

До настоящего времени не существует методов лечения, способных предотвратить развитие цирроза печени больных МВ. Единственным этиотропным лекарственным препаратом, доказавшим свою эффективность во многих рандомизированных исследованиях, является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), давно применяющаяся при лечении желчнокаменной болезни и эффективно растворяющая в таких случаях холестериновые камни.

УДХК обладает и прямым цитопротективным действием, благодаря способности молекул УДХК образовывать друг с другом димеры и в таком виде встраиваться в мембраны гепатоцитов, тем самым, делая их неуязвимыми к цитотоксичным мицеллам. Кроме того, посредством механизма обратной связи она снижает всасывание холестерина в кишечнике, секрецию холестерина в желчь и синтез холестерина в печени, что уменьшает литогенность желчи [6].

В нашей практике наиболее часто применяется Урсосан, фирмы Про.Мед.ЦС Прага a.s. (Чехия), имеющий в своих показаниях применения - муковисцидоз. Появившиеся на Российском фармацевтическом рынке другие лекарственные формы УДХК, в противопоказаниях имеют детский возраст и наличие выраженных нарушений функции поджелудочной железы. Учитывая, что более 70% больных в РФ это - дети, безопасность приема таких препаратов вызывает пока настороженность. Все дети, наблюдающиеся в Белгородской области, получали урсодезоксихолевую кислоту в дозе 15-30 мг/кг в сутки постоянно в комплексе базисной терапии.

Заключение

МВ – одно их первых заболеваний, при котором начали разрабатывать генную терапию (препарат дорназа альфа). К проблемам, связанным с генной терапией, относят низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора, а также местных и системных воспалительных реакций.

Альтернативой генной терапии служит применение веществ, способных стимулировать синтез, транспорт и функции неполноценного муковисцидозного трансмембранного регулятора.

Высокая стоимость лечения связана преимущественно с применением таких высокотехнологичных препаратов, как дорназа альфа (Пульмозим) и Креон. С другой стороны, благодаря этим препаратам увеличилась продолжительность жизни больных с МВ.

С января 2005 г с началом работы программы дополнительного лекарственного обеспечения больных, в соответствии с реализацией ФЗ от 22.08.2004 № 122-ФЗ, эти препараты стали доступны во всех регионах России, что вселяет надежду на дальнейшее увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества у данной категории пациентов.

Таким образом, лечение МВ остается актуальной проблемой педиатрии. Достижения современной науки позволяют обеспечивать своевременное начало комплексного лечения современными антибактериальными, ферментными и другими препаратами на ранних стадиях болезни [8, 15].

Выводы:

1. В Белгородской области проблем в обеспеченности необходимыми лекарственными препаратами детей, больных МВ не наблюдается. Все дети, находящиеся на «Д» учете бесплатно получают необходимые лекарственные препараты согласно соответствующим приказам.

2. Наше исследование подтверждает высокую эффективность включения в комплексную терапию препаратов (дорназа-альфа, креон, УДХК), что проявляется: снижением частоты респираторных эпизодов, тяжести течения бронхолегочных обострений, частоты и длительности госпитализации и курсов антибактериальной терапии, снижением степени обсемененности мокроты Staphylococcus aureus и Pseudomonasa aeroginosa.

Список литературы:

1. Капранов Н.И, Каширская Н.Ю. Проблемы организации и совершенствования медицинской и социальной помощи больным муковисцидозом в России на современном этапе // Лечебное дело. - №2. - 2010. –C.12-17

2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. Муковисцидоз. Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей (издание второе). Редактор Царегородцев А.Д. Том 2 Фармакотерапия в педиатрии. – Москва, Издательство «Оверлей» 2008, - с.608, ил. Глава 35. С.536-552.

3. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз (Современные достижения и актуальные проблемы) // Методические рекомендации М. - 2011. С. – 92.

4. Капранов Н.И. Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение //Актуальные вопросы медицины М. - 2011. С. – 101.

5. Каширская Н. Ю., Капранов Н. И., Кусова З. А., Шелепнева Н. Е. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология № 8, 2010 C.98-105.

6. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение печени при муковисцидозе. В книге Детская Гепатология. Под ред. Б.С.Каганова. М.: Издательство «Династия», 2009. – с.576 Глава 24. С.404-414.

7. Клинические рекомендации по ведению детей с муковисцидозом // XVII Съезд педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 15.02.20013. С. – 17.

8. Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. М.: Гэотар-Медиа –2008. –с.104.

9. Мухина Ю.Г., Римарчук Г.В., Капустина Т.Ю., Каширская Н.Ю. и др. Лечебное питание у детей старшего возраста // Глава в Практическом руководстве по детским болезням под общей редакцией В.Ф.Коколиной, А.Г.Румянцева, том IVX. Современные рекомендации по питанию детей (под редакцией порф. Ю.Г.Мухиной, проф. И.Я.Коня) М.: ИД «Медпрактика-М»,2010, 568с. с.403-485.

10. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. Издание третье (первое 2001) переработанное и дополненное. Под редакцией Капранова Н.И., Каширской Н.Ю. М.: ООО «4ТЕ Арт». 2008. –с.124.

11. Мукоактивная терапия / Под редакцией А. Г. Чучалина, А. С. Белевского. — М.: Атмосфера, 2006. — с. 128.

12. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 18.09.2006 N 665 (ред. от 10.11.2011) "Об утверждении Перечня лекарственных препаратов, в том числе перечня лекарственных препаратов, назначаемых по решению врачебной комиссии лечебно-профилактических учреждений, обеспечение которыми осуществляется в соответствии со стандартами медицинской помощи по рецептам врача (фельдшера) при оказании государственной социальной помощи в виде набора социальных услуг"

13. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 4 / Под редакцией Т.А.Богданова, Н.Ю.Каширская, В.Д.Толстова, Н.И.Капранов - 2008. – с. 35-42.

14. Симанова Т.В., Ожегов А.М. Эффективность препарата Дорназа альфа у детей и подростков с хроническими воспалительными заболеваниями легких // Consilium medicum; 2008; приложение «Болезни органов дыхания»: 50–53.

15. Толстова В.Д., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в России. Фарматека. –2008. - №1. –с.1-5.

16. ФЗ закон от 17.07.1999г №178ФЗ «О государственной социальной медицинской помощи»

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Романова Татьяна Алексеевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии с курсом детских хирургических болезней НИУ «БелГУ».

308015, г. Белгород, ул. Победы, 85.

e-mail: romanova@bsu.edu.ru. Тел. 89103293600

Гомзякова Алина Игоревна – врач-педиатр приёмного отделения ОГБУЗ «Детская областная клиническая больница» 308036, г. Белгород, ул. Губкина, 44.

e-mail: alina-g10@mail.ru. Тел. 89087840455

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

МВ – муковисцидоз

РФ – Российская Федерация

ОГБУЗ «ДОКБ» - Областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детская областная клиническая больница»

ПН – панкреатическая недостаточность

ИЛ-8 – интерлейкин 8

ДЛО – дополнительное лекарственное обеспечение

УДХК – урсодезоксихолевая кислота