К.мед.н. Василенко Н.В., к.мед.н. Литвинова Т.В., *Нетребко Т.А.

ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗО Украины»,

*Межобластной центр медицинской генетики и пренатальной диагностики, г. Кривой Рог, Украина

Проблема муковисцидоза в Украине

Проблема муковисцидоза (МВ) в Украине сопряжена с целым рядом нерешённых медицинских, экономических, социальных вопросов. До настоящего времени сохраняются объективные сложности ранней диагностики заболевания, активного диспансерного наблюдения, постоянного комплексного лечения. Согласно данным Всеукраинской ассоциации помощи больным муковисцидозом, показатель средней продолжительности жизни пациентов с этим заболеванием составляет 13-16 лет, при том, что даже в соседних странах, сопоставимых по уровню экономического развития, этот показатель гораздо выше (в России – 20-27 лет, в Белоруссии и Молдове – 30-33 года) [1].

По данным официальной статистики, на сегодняшний день в Украине с МВ живут около 640 детей и 200 взрослых [1]. Эта цифра отражает только подтверждённые тяжёлые случаи, сопровождающиеся инвалидностью. Медицинская помощь пациентам регламентирована «Протоколом оказания медицинской помощи больным муковисцидозом», утверждённым Приказом Министерства здравоохранения Украины. Этот нормативный документ, изданный в 2007 году, с тех пор не пересматривался и не соответствует современному уровню развития медицины.

Но ещё более катастрофически выглядит социально-экономическая сторона проблемы. Цена жизни больного МВ в Украине составляет приблизительно 50-100 тыс. грн. в месяц. Согласно Конституции Украины, законам нашего государства и международному законодательству, такие пациенты должны быть защищены государством. Но Общегосударственная программа «Национальный план действий по реализации Конвенции ООН о правах ребёнка» покрывает лишь 8-10% общей потребности только по 1 препарату базисной терапии для лечения детей до 18 лет [1]. То есть, основное бремя лечения ложится на плечи родителей, далеко не всегда способных его нести.

Полиорганность поражения при МВ определяет комплексный подход к лечению. Последний не ограничивается рамками медикаментозной терапии - больным МВ необходима комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестёр, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников. В Украине же отсутствует сеть центров лечения больных с МВ, собственно, имеется только один такой центр во Львове, созданный общими усилиями родителей, врачей и местных органов власти. Все остальные, к сожалению, не являются полноценными, поскольку представлены несколькими койками в структуре многопрофильной больницы.

В Украине, как и в большинстве развитых стран, практикуется четырёхэтапная диагностика МВ:

I этап – определение иммунореактивного трипсина (ИРТ) в пятне крови новорождённого (в рамках неонатального скрининга);

II этап – повторный тест на ИРТ на 3-4 неделе жизни;

III этап – определение хлоридов в поте биохимическим методом (Гибсон-Кук)

IV этап – ДНК-диагностика.

Каждый из перечисленных этапов сопряжён с рядом сложностей, обусловленных реальными возможностями лечебных учреждений.

В большинстве развитых стран мира МВ включен в число наследственных болезней, подлежащих неонатальному скринингу [2, 3, 4]. Скрининг новорожденных на МВ оправдан как с медицинской, так и с экономической точки зрения. Он сокращает время постановки диагноза, позволяет избегать повторного рождения больных МВ в семьях с больным ребенком. Продолжительность жизни пациентов, выявленных с помощью скрининга, выше, чем в других группах [3,5].

В Украине скрининг на МВ практикуется с 2012 года. Данные о результатах скрининга в Днепропетровской области представлены в таблице 1.

Табл.1

Результаты скрининга новорождённых на МВ в Днепропетровской области

за период 2012 – 2015 гг.

	2012	2013	2014	2015
Количество обследованных новорождённых	50541	56859	22163 (не обследовано 35420)	10633 (не обследовано 7640)
Количество подтверждённых случаев МВ	2	5	3	1

Согласно представленным данным, частота МВ в регионе составляет 1:12745, что в сравнении со средними европейскими данными (1:2500-4500 новорождённых) [2, 4] свидетельствует о гиподиагностике данного наследственного заболевания. Такая ситуация может быть обусловлена нерегулярным проведением исследований, длительным хранением образцов крови, несоблюдением режимов их транспортировки. Основной проблемой скрининга является дефицит тест-систем (с сентября 2015 года массовый скрининг не проводится из-за их отсутствия).

Табл.2

Результаты обследования пациентов с МВ, выявленных посредством неонатального скрининга

Пациент	Неонатальный скрининг	Потовая проба	Панкреатическая эластаза	Молекулярно-генетическое исследование
1	І. IRT – 137,2 нг/дл ІІ. IRT – 89,2 нг/дл	І. Cl -94,6; Na-94,2 ІІ. Cl -101,0; Na-109,4	-	Обнаружена мутация ∆F508 в гомозиготном состоянии
2	І. IRT - 121,2 нг/дл ІІ. IRT - 262,1 нг/дл	І. Cl -59,2; Na-64,4 ІІ. Cl -61,9; Na-76,1	101,5 мкгЭ/г	Обнаружена мутация ∆F508 и N1303k в гетерозиготном состоянии
3	І. IRT – 141,2 нг/дл ІІ. IRT – 95,0 нг/дл	І. Cl -70,6 ІІ. Cl -83,0 III. Cl - 66,9	< 50,0 мкгЭ/г	Обнаружена мутация ∆F508 в гетерозиготном состоянии
4	І. IRT - 255,3 нг/дл ІІ. IRT - 316,4 нг/дл	І. Cl -82,7 ІІ. Cl -89,3 III. Cl - 77,5	250 мкгЭ/г	Обнаружена мутация ∆F508 в гетерозиготном состоянии
5	І. IRT - 135,8 нг/дл ІІ. IRT - 174,0 нг/дл	Cl -75,0	101,5 мкгЭ/г	Обнаружена мутация ∆F508 в гетерозиготном состоянии
6	І. IRT - 89,9 нг/дл ІІ. IRT - 210,0 нг/дл	-	-	Обнаружена мутация ∆F508 в гомозиготном состоянии
7	І. IRT - 511,6 нг/дл ІІ. IRT - 635,3 нг/дл	-	-	Обнаружена мутация N1303k в гомозиготном состоянии
8	І. IRT – 125,2 нг/дл ІІ. IRT – 224,9 нг/дл	І. Cl -91,5 ІІ. Cl -92,7 III. Cl-99,1	4,93 мкгЭ/г	Обнаружена мутаця ∆F508 в гомозиготному состоянии и N1303k в гетерозиготном состоянии
9	І. IRT – 156,01 нг/дл ІІ. IRT – 431,1 нг/дл	І. Cl -68,5 ІІ. Cl -78,9	250,1 мкгЭ/г	Обнаружена мутация ∆F508 в гомозиготном состоянии
10	І. IRT – 176,0 нг/дл ІІ. IRT – 296,4 нг/дл	І. Cl -58,8 ІІ. Cl -70,3	-	Обнаружена мутация del21kb в гетерозиготном состоянии
11	І. IRT – 97,0 нг/дл ІІ. IRT – 174,3 нг/дл	І. Cl -135,4 ІІ. Cl -61,2	-	Обнаружена мутация ∆F508 в гомозиготном состоянии

Как следует из данных табл.2, мы не наблюдали ложноположительных результатов неонатального скрининга, хотя они возможны при многих патологических состояниях периода новорождённости, в том числе таких распространённых, как внутриутробная инфекция и гипербилирубинемия.

Потовая проба в регионе проводится по классической методике (метод Гибсон-Кук, 1959), ни одного потового анализатора для обследования новорождённых в лечебных учреждениях Днепропетровской области нет, включая перинатальные центры и Межрегиональный центр медицинской генетики и пренатальной диагностики. Сложности получения необходимой для проведения теста по классической методике навески пота у младенцев приводят к большому количеству некорректных результатов.

Объективные сложности ранней диагностики заболевания, связанные с клинической гетерогенностью проявлений основного дефекта в гене CFTR, низкой частотой распространенности большинства мутаций, нахождением их преимущественно в компаундном состоянии, отягощаются высокой стоимостью молекулярно-генетического обследования. ДНК-диагностика МВ осуществляется в регионе исключительно на коммерческой основе. Диагностическая панель включает определение 32 мутаций в гене CFTR, но с учётом стоимости (1 мутация - 455 грн.) чаще всего ограничивается 1-2 мутациями.

Существующие проблемы неизбежно ухудшают перспективы лечения и выживания пациентов. В качестве примера поздней диагностики МВ приводим следующее клиническое наблюдение.

Пациентка З., 11 лет, поступила в отделение детской реанимации и интенсивной терапии 13.04.2015 по направлению участкового педиатра, с жалобами на кашель с трудно отделяющейся мокротой, одышку, лихорадку до 38,2˚С. Со слов матери, девочка болеет в течение недели, состояние прогрессивно ухудшалось, в связи с чем рекомендована госпитализация. Из анамнеза жизни известно, что девочка в 2006 году лечилась в детском пульмонологическом центре по поводу абсцесса верхней доли левого лёгкого по типу лобита, затем повторно в 2013 году - по поводу острого бронхита. За период с 2013 года до настоящего заболевания перенесла 6-7 эпизодов респираторной инфекции, по поводу которых лечилась амбулаторно. Эпизоды заболевания в ноябре 2015 года и феврале 2016 года сопровождались кашлем с трудно отделяющейся мокротой зеленоватого цвета, одышкой в покое.

Состояние при поступлении тяжёлое, тяжесть обусловлена бронхообструктивным синдромом, дыхательной недостаточностью. Вес 25 кг. Частота дыхания 38 в мин, ЧСС 140 в мин. Одышка смешанного характера с участием вспомогательных мышц. Девочка занимает вынужденное положение (сидя), при попытке лечь кашель становится неукротимым, нарастает одышка. Кожные покровы бледные, акроцианоз, видимые слизистые цианотичны. Грудная клетка бочкообразная, межрёберные промежутки расширены пальцы рук в виде «барабанных палочек», ногти синюшные, в виде «часовых стёкол». Бронхофония. Перкуторно над лёгкими коробочный звук, справа в нижних отделах – укорочение перкуторного звука, аускультативно – жёсткое дыхание, локальное ослабление справа в нижних отделах, сухие и разнокалиберные влажные хрипы над всей поверхностью лёгких. Тоны сердца приглушены, тахикардия, ритм правильный. Живот не вздут, печень +2 см, селезёнка не пальпируется.

Предварительный диагноз: Двухсторонняя полисегментарная пневмония. Диссеминированный туберкулёз лёгких? Муковисцидоз?

Обзорная рентгенограмма лёгких: на всём протяжении лёгочных полей определяются диффузно расположенные, множественные мелкоочаговые тени на фоне усиленного и деформированного лёгочного рисунка, корни расширены, уплотнены. Сердце без особенностей.

В гемограмме: анемия (94-105 г/л), лейкоцитоз (19,4-11,0×10⁹), палочкоядерный сдвиг влево (9-16%), повышение СОЭ (15-20 мм/час).

Цито-тест на ВИЧ – отрицательный.

Микроскопическое исследование мокроты на кислотоустойчивые бактерии (туберкулёз) трёхкратно – отрицательн.

Посев мокроты: выделены Р.aeruginosa, S. aureus

Панкреатическая эластаза в кале 12,4 мкгЭ/г фекалий

Исследование на наличие мутаций в гене CFTR: обнаружено мутацию ∆F508 в гомозиготном состоянии.

Консультация генетика: муковисцидоз, смешанная форма.

Назначены оксигенотерапия, антибактериальная (цефтазидим, линезолид) и посиндромная, нфузионная терапия, ингаляции с ацетилцистеином, вентолином, заместительная ферментотерапия.

По тяжести состояния девочка в течение 5 дней находилась в отделении интенсивной терапии, затем была переведена в детский пульмологический центр.

Клинический диагноз: Муковисцидоз, смешанная форма, тяжёлое течение.

Двусторонняя вторичная полисегментарная пневмония. Двусторонний диффузный гнойный эндобронхит. Токсический кардит.

Выписана с улучшением на 22 день нахождения в стационаре. Через месяц госпитализирована повторно в тяжёлом состоянии.

Данный клинический случай демонстрирует грубые тактические и диагностические ошибки (пациентка с тяжёлым дефицитом массы, повторными бронхолёгочными заболеваниями, сопровождающимися хронической гипоксией, госпитализируется только при развитии жизнеугрожающего состояния), следствием которых является поздняя диагностика МВ (на этапе необратимых нарушений лёгочных функций) с плохими перспективами для лечения.

Таким образом, МВ относится к таким наследственным заболеваниям, при которых диагностика на самых ранних этапах развития болезни совершенно необходима. Раннее начало лечения МВ обеспечивает более высокий терапевтический эффект и улучшает прогноз заболевания. Своевременная постановка диагноза вносит ясность в понимание родителями состояния ребёнка и позволяет им и больному вовремя адаптироваться к тяготам, связанным с хроническим заболеванием. Для получения ощутимых результатов по улучшению жизни больных. МВ необходимо понимание государством важности своевременного выявления больных МВ, создания необходимых условий для их наблюдения и лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Муковісцидоз в Україні – проблема, що потребує негайних дій // Аптека https://www.google.com.ua/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwilfij8uPOAhXDkywKHeTXBvYQFggfMAE&url=http%3A%2F%2Fwww.apteka.ua%2Farticle%2F350758&usg=AFQjCNGcvK21dN3JTBHnJapS3rcP1SKoVA&bvm=bv.131286987,d.bGg

2.Кондратьева Е.И., Шерман В.Д., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Актуальные вопросы диагностики муковисцидоза // Практика педиатра. – 2015. – С. 20-27.

3.В.Д. Шерман, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов. Неонатальный скрининг на муковисцидоз. Муковисцидоз / Под ред. Н.И.Капранова, Н.Ю. Каширской. – 2014. – 672 с. (С.100-105)

4.Толстова В.Д., Капранов Н.И. Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения // Педиатрическая фармакология. – 2006. - №4. – С.50-55.

5.Капранов Н.И., Каширская Н.Ю, Толстова В.Д. Перспективы ранней диагностики и адекватного лечения детей, больных муковисцидозом в РФ // Русский медицинский журнал. – 2008. № 6 – С.405-408.