Биологические науки/8. Физиология человека и животных

К.б.н. Беляков В.И.¹, Громова Д.С.²

1. Самарский Государственный Университет, Россия

2. НОУ ВПО Медицинский институт «РеаВиЗ», Россия

Мелатонин как регулятор физиологических функций

Мелатонин является важным эндокринным гормоном. Он синтезируется в ночное время клетками эпифиза – пинеалоцитами. Предшественником мелатонина является аминокислота триптофан. В синтезе участвуют четыре энзима, два из которых, серотонин-N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза, являются высокоспецифичными энзимами. Существует два контролирующих осцилляторных звена, которые располагаются в гипоталамусе. Ночная концентрация мелатонина в пинеалоцитах составляет 1-2 нг/мл (4,3-8,6 пмоль/мл), а дневная – от 100 до 200 пг/мл (от 0,43 до 0,86 пмоль/мл). Молекула мелатонина небольшая и липофильная, легко проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. В крови молекулы гормона связываются с альбумином, что способствует защите от распада и обеспечивает транспорт к клеткам-мишеням. У человека действие мелатонина осуществляется посредством активации по меньшей мере двух высокоаффинных мембранных рецепторов, связанных с G-белками – MT₁ и MT₂ - а также специфических ядерных рецепторов NR1F1 и NR1F2, относящихся к стероидно-тиреоидному семейству ядерных рецепторов. В организме концентрация мелатонина в ночное время 80-100 пг/мл, в дневное время 10-20 пг/мл.

В настоящее время показано участие эпифизарного мелатонина в сезонной и суточной ритмике, антиоксидантных эффектах, функционировании тормозной ГАМК-ергической, антистрессовой и антиболевой систем, в механизмах клеточного деления, протекании репаративных процессов, функционировании половых желез и обеспечении должного иммунологического статуса и др. Таким образом, правомерно говорить о полифункциональности мелатонина.

Активно изучается влияние мелатонина на механизмы старения, и в 1994 W. Pierpaoli и W. Regelson установили, что мыши, получавшие мелатонин с водой, жили на 18% дольше, чем контрольные. Авторы полагают, что введение мелатонина оказывает положительное влияние на мышей, длительно поддерживая активное состояние эндокринных и тимико – лимфоидных органов. Мелатонин обладает высокой способностью разрушать свободные радикалы. Свои антиоксидантные эффекты мелатонин проявляет через рецепторы. Мелатонин способен усиливать синтез интерлейкина-10, который обеспечивает защиту нейронов и астроцитов за счёт ингибирования проапоптических цитокинов и стимулирования защитных сигнальных реакций при нейродеструктивных расстройствах, в частности болезни Альцгеймера.

Кроме того, мелатонин обладает протективными свойствами и в отношении свободнорадикального повреждения протеинов. Большой интерес представляют исследования, в которых показана роль мелатонина в прерывании процессов перекисного окисления липидов. Авторами также было отмечено, что такая высокая антиоксидантная эффективность мелатонина не может быть объяснена только способностью мелатонина прерывать процесс липидной пероксидации путём инактивации ROO, а включает в себя ещё и инактивацию радикала ОН, являющегося одним из инициаторов процесса перекисного окисления липидов. Помимо того, что мелатонин сам обладает антиоксидантными свойствами, он способен стимулировать глютатионпероксидазу, участвующую в превращении редуцированного глютатиона в его оксидированную форму. Кроме того, мелатонин может ингибировать фермент, осуществляющий активацию процессов выработки радикалов NO.

Перечисленные выше эффекты мелатонина позволяют считать его одним из наиболее мощных универсальных эндогенных антиоксидантов.

Мелатонин принимает участие в регуляции функций иммунной системы организма человека, о чём свидетельствует как присутствие рецепторов к мелатонину на периферических иммунокомпетентных клетках (мембраны лимфоцитов, нейтрофилов), так и его иммуностимулирующий эффект в экспериментах на животных при моделировании состояний, физиологические ответы на которые идентичны в организме человека и животных: подавление иммунитета различными агентами – стресс, кортикостероиды, вирусы. Показано, что под влиянием страха, шума, вибраций, иммобилизации, гипергликемии усиливается продукция эпифизом мелатонина. А введение гормона в организм полностью восстанавливает нарушение иммунных реакций, наблюдающихся после блокады функций эпифиза, вызванной сменой светового режима. Кроме того, в ряде экспериментов введение экзогенного мелатонина снижало выраженность стрессиндуцированной инволюции тимуса у крыс и предупреждало гипертрофию надпочечников в условиях острой стрессорной нагрузки. Кроме того, введение мелатонина пожилым мышам резко увеличивало продукцию антител Т-лимфоцитам. Такой эффект связан с усилением индукции Т-хелперов и с одновременным возрастанием выработки интерлейкина-2. Мелатонин действует прямым и опосредованным путём на функции иммунокомпетентных клеток. Прямое действие может быть направлено на лимфоциты, циркулирующие в крови и расположенные в центральных органах иммуногенеза, опосредованные же реакции зависят от взаимодействия мелатонина с иммуномодуляторными пептидами, некоторыми эндокринными железами, мозговыми структурами управления иммунной реактивностью.

Эпифизарный мелатонин способен обеспечивать защиту мозга от стресса несколькими путями. К их числу относятся запуск тормозных процессов в эмоциогенных образованиях через мелатониновые рецепторы, стабилизация биоритмов. Так существуют данные, что продукция мелатонина в эпифизе возрастает сразу после травмы. Вероятно, уже с этого момента гормон начинает реализовывать свою защитную функцию, благодаря анальгетической активности, что вероятно связано с повышением выработки эндогенных опиоидов. Введение мелатонина подкожно повышало выживаемость мышей, подвергнутых травме мягких тканей, осложнённых кровопотерей. Гормон снижал степень свободнорадикального повреждения спинного мозга и периферического нерва после травмы, также он препятствовал депрессии иммунитета, улучшая функцию макрофагов.

Показано участие мелатонина в контроле клеточного деления. Возможно, он является природным онкостатическим гормоном. Уже сейчас есть множество данных, что подавление секреции мелатонина светом ведёт к развитию рака молочной железы у женщин, т.к. пониженная выработка мелатонина ведёт к повышению уровня женских половых гормонов и стимулирует пролиферацию ткани молочной железы.

Существуют данные, что мелатонин, по всей видимости, вовлечён даже в процесс регенерации внутренних органов, так как пинеалэктомия сопровождается, например, замедленным восстановлением печени.

На репродуктивную систему мелатонин действует как антигонадотропный гормон, и его высокая концентрация вызывает инволюцию гонад или предотвращает их восстановление. Однако, в своих физиологических концентрациях мелатонин является важным регулятором, поддерживающим нормальную работу репродуктивной системы. Он регулирует сезонные и суточные колебания сексуальной активности и фертильности женщины, поддерживает способность эндометрия к имплантации, способствует сохранению активности сперматозоидов продолжительное время. Была установлена регулирующая функция мелатонина на работу ГГГ-оси и выработку половых гормонов. В экспериментах было показано, что мелатонин способствует оплодотворению, участвует в поддержании жизнеспособности эмбриона (за счёт антиоксидантных свойств), подавляет развитие некротических процессов на стадии разрушения эндотелия сосудов матки. Кроме того, эпифизарный мелатонин выполняет функцию ритмоводителя в становлении суточных ритмов у плода. Концентрация мелатонина в крови увеличивается в ходе беременности и пик концентрации наступает на 32-й неделе беременности. Таким образом, решающее значение в развитии полноценного плода и предотвращении патологических процессов, возникающих при беременности, таких как аборты, преэклампсия, гипоксия и токсикация плода принадлежит мелатонину.

Последнее время активно изучается связь мелатонина с развитием язвенной болезни. Были выявлены грубые нарушения продукции мелатонина у больных язвенной болезнью в стадию обострения. Известно, что В ЖКТ синтезируется в 400 раз больше мелатонина, чем в эпифизе, но его действие в основном местное, поскольку 95% мелатонина, синтезированного в ЖКТ, метаболизируется в печени. Мелатонин в ЖКТ ингибирует моторику гладкой мускулатуры, блокирует действие холецистокинина, регулирует поступление ионов кальция в клетку. Таким образом, принимая во внимание эффекты мелатонина и опираясь на данные приведённые в исследованиях, можно считать, что именно нарушение ритмики продукции мелатонина может являться важным фактором этиопатогенеза язвенной болезни. Кроме того, говоря о роли мелатонина в развитии заболеваний ЖКТ, следует отметить, что применение мелатонина положительно сказывалось и при лечении синдрома раздражённой кишки.

Участвует мелатонин и в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Было показано выраженное вазодилатирующее действие мелатонина за счёт его прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудов. Отмечено также нормализующее действие на проницаемость сосудистой стенки, увеличение её резистентности к повреждающим факторам и улучшение параметров микроциркуляции.

Подводя итог всему выше перечисленному можно сказать, что мелатонин обладает полифункциональным спектром действия. Взаимодействуя с рецепторами на клеточной и ядерной мембране, он регулирует работу самой клетки и, проникая внутрь неё, способен самостоятельно реагировать с мишенью, участвуя в трансдукции сигнала. Мелатонин участвует в регуляции и координации физиологических процессов на всех уровнях организации: клеточном, органном и системном.