УДК 616.36-002-08:[616.91+616.839

ВЛИЯНИЕ СОВРЕМЕННОГО ИММУНОАКТИВНОГО ПРЕПАРАТА ИМУНОФАНА НА УРОВЕНЬ “СРЕДНИХ МОЛЕКУЛ” ПРИ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ НА ФОНЕ НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЙ ДИСТОНИИ ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА

Юган Я.Л., Соцкая Я.А.

Кафедра инфекционных болезней с эпидемиологией

ГУ «Луганский государственный медицинский университет», Луганск, Украина

Вступление. Инфекционный мононуклеоз (ИМ), вызываемый герпесвирусом 3-й группы, в последние годы привлекает пристальное внимание врачей практического здравоохранения. Интерес к данной патологии вызван ростом заболеваемости, разнообразием клинических проявлений, трудностью распознавания на раннем этапе, длительной потерей трудоспособности. ИМ по статистике болеют чаще всего дети, особенно подросткового возраста, молодые люди, а в последнее время участились случаи заболевания среди взрослых людей. Установлено, что активная пролиферация вируса во всех органах, содержащих лимфоидную ткань, приводит к изменениям во всех звеньях иммунной системы. ИМ манифестирует на фоне определенных напряженных адаптационных иммунных изменений [2].

В качестве неблагоприятного фона для развития ИМ у жителей промышленных регионов Донбасса нередко оказывается хроническая патология печени, чаще всего, в виде неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). При этом считают, что в современных условиях НАСГ - это второе по частоте выявления хроническое диффузное поражение печени после хронических гепатитов вирусной генеза [3, 10, 12, 14]. В соответствии с концепцией "two hits" [1, 16, 17] установлено, что роль "второго толчка" в трансформации стеатоза печени в НАСГ и дальнейшему прогрессированию патологического процесса в паренхиме печени могут играть повторные и длительные инфекционные процессы в организме [8, 15], в том числе при повторных случаях респираторных инфекций [11] и внебольничной пневмонии [9]. Роль патогенного агента в дальнейшем прогрессировании патологического процесса в паренхиме печени при НАСГ может играть перенесенный ИМ.

У лиц молодого возраста при наследственной предрасположенности к нарушениям регуляторных взаимоотношений между ЦНС, эндокринной и иммунной системами хроническое течение патологии печени сопровождается вегетативной дисфункцией. Так, клинический опыт показывает, что ИМ часто сопровождается нейроциркуляторной дистонией (НЦД) [6]. На сегодняшний день мы считаем актуальным и необходимым для клинической практики изучение патогенетических особенностей медицинской реабилитации больных НАСГ после перенесенного ИМ на фоне НЦД .

В этом плане наше внимание привлек современный иммуноактивный препарат имунофан. Препарат обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Фармакологическое действие основано на достижении трех основных эффектов: коррекция иммунной системы, восстановление баланса окислительно-антиокислительной реакции организма и ингибирование множественной лекарственной устойчивости, опосредованной белками трансмембранного транспортного насоса клетки. Действие препарата начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фазы). В течение быстрой фазы (продолжительность – до 2-3 суток) проявляется прежде всего детоксикационный эффект – усиливается антиоксидантная защита организма путем стимуляции продукции церулоплазмина, лактоферрина, активности каталазы; препарат нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты с последующим снижением уровня холестерина крови и продукции медиаторов воспаления. При токсическом и инфекционном поражении печени препарат предотвращает цитолиз, снижает активность трансаминаз и уровень билирубина в сыворотке крови. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток, продолжительность – до 7-10 суток) происходит усиление реакций фагоцитоза и гибель внутриклеточных бактерий и вирусов. В течение медленной фазы (начинает развиваться на 7-10 сутки, продолжительность до 4 месяцев) проявляется иммунорегуляторное действие имунофана - восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета. Препарат стимулирует образование IgA при его врожденной недостаточности. Имунофан зарегистрирован в Украине в качестве лекарственного препарата (регистрационное удостоверение № UA/0318/01/01) и разрешен к клиническому применению (Приказ МЗ Украины № 51 от 02.02.2009 г.) [4, 7].

Связь работы с научными программами, планами, темами: Работа выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ (НИР) ГУ «Луганский государственный медицинский университет» и представляет собой фрагмент темы НИР: «Клинико-патогенетическая характеристика, лечение и медицинская реабилитация больных неалкогольным стеатогепатитом после перенесенного инфекционного мононуклеоза, на фоне нейроциркуляторной дистонии» (№ гос.регистрации 0113U004382).

Целью работы было изучение эффективности современного иммуноактивного препарата имунофана при реабилитации больных с НАСГ на фоне НЦД после перенесенного ИМ.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 62 больных c НАСГ на фоне НЦД после перенесенного ИМ. Среди обследованных больных с диагнозом НАСГ, на фоне НЦД, после перенесенного ИМ, было 30 мужчин (48,4%) и 32 женщины (51,6%) преимущественно молодого и среднего возраста (от 20 до 42 лет). Клиническая картина НАСГ и функциональное состояние печени изучались в периоде диспансерного наблюдения или в условиях дневного гастроэнтерологического отделения, в которое больные поступали для более подробного изучения у них функционального состояния ГБС. Все обследованные пациенты проживали в условиях крупного промышленного региона Донбасса с высоким уровнем загрязнения окружающей среды, что отрицательно влияло на состояние их здоровья. Диагноз НАСГ выставляли на основании данных анамнеза, клинического, лабораторного (биохимического) исследования, направленных на изучение функциональных проб печени и результатов сонографического исследования органов брюшной полости, что в целом соответствовало требованиям Приказа МЗ Украины № 271 от 13.06.2005 г." Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи по специальности "Гастроэнтерология". При этом все обследованные больные, находившиеся под наблюдением, были обязательно дважды обследованы методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие в крови маркеров вирусных гепатитов (ВГ) В, С и D. При положительных результатах ИФА на наличие тех или иных маркеров ВГ, эти больные были исключены из дальнейшего обследования. В исследование также не включали больных с наличием в анамнезе злоупотребления алкогольными напитками, даже если они не находились на учете у врача-нарколога и пациентов с опытом применения наркотических веществ в любом виде. Собирались данные анамнеза о продолжительности болезни печени, а также особенностей перенесенного ИМ. Диагноз ИМ был установлен на основании данных эпидемиологического анамнеза, клинической картины заболевания и был подтвержден обнаружением в сыворотке больных маркеров вируса Эпштейна-Бар (VCA-Ig M) и ДНК вируса в слюне методом ПЦР. Обязательными условиями было исключение ВГ, ВИЧ-инфекции, репликативных форм других герпесвирусных инфекции: ВПГ ½, ВВ3, ЦМВ, ВПГ 6. Верификация диагноза и лечение НЦД осуществлялись на основании данных анамнеза, клинического, лабораторного и инструментального исследований согласно требованиям Приказа МЗ Украины № 436 от 03.07.2006 г. "Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности" Кардиология ".

Эти больные в большинстве случаев получали в периоде диспансерного наблюдения только общепринятый курс медицинской реабилитации без использования имуноактивних препаратов в течение последних 9 - 12 месяцев. Для реализации цели исследования были сформированы две группы, рандомизированные по возрасту, полу пациентов, степенью НЦД и выраженность НАСГ - основная (32 человек) и сопоставления (30 человека). При проведении медицинской реабилитации пациентам основной группы применяли иммуноактм внутримышечно 1 раз в сутки по 1 мл в течение 7 -10 дней подряд. В группе сопоставления осуществлялась медицинская реабилитация общепринятыми гепатопротекторными препаратами, но без использования иммуноактивных препаратов.

Для характеристики выраженности синдрома «метаболической интоксикации» (СМИ) определяли концентрацию «средних молекул» (СМ) в периферической крови, руководствуясь методом Николайчика и соавт. [5].

Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили на персональном компьютере Intel Pentium III 800 с помощью одно- и многофакторного дисперсионного анализа (пакеты лицензионных программ Microsoft Office 97, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof и Statistica), при этом учитывали основные принципы использования статистических методов в клинических испытаниях [13].

Полученные результаты и их обсуждение. До начала проведения медицинской реабилитации при проведении дополнительного биохимического исследования сыворотки крови установлено наличие в крови больных НАСГ, на фоне НЦД, после перенесенного ИМ повышенной концентрации так называемых СМ – в среднем в 5,5 раза выше нормы в основной группе и в 5,46 раза выше нормы в группе сопоставления (табл. 1). Такие высокие показатели уровня СМ обусловлены негативным влиянием ксенобиотиков и радионуклидов на организм обследованных пациентов, проживающих в условиях крупного промышленного региона Донбасса с высоким уровнем загрязнения окружающий среды.

Таблица 1

Концентрация “средних молекул”

до начала курса медицинской реабилитации

Показатель	Норма	Основная группа (n=32)	Группа сопоставления (n=30)	Р
СМ, г/л	0,52±0,03	2,86±0,04***	2,84±0,06***	>0,05

Примечание: в табл. 1-2 вероятность разницы относительно нормы * - при Р < 0,05, ** - Р < 0,01, *** - Р < 0,001; столбец Р - достоверность различия между значениями показателей до комплекса реабилитации и после комплекса реабилитации.

Известно, что СМ – это пул белков средней молекулярной массы (от 500 до 5000 дальтон), продуктов как нормального так и извращенного метаболизма. Увеличение концентрации СМ свидетельствует о наличии так называемого синдрома «метаболической интоксикации. Синдром «метаболической интоксикации» - это патологическое состояние, которое связано с накоплением в организме как естественно существующих метаболитов, так и продуктов извращенного (патологического) метаболизма, нарушением обменных процессов в организме, интенсивным распадом белков, активацией процессов пероксидации липидов на фоне истощения антиоксидантного потенциала крови, гипоксии, расстройств микрогемодинамики, что приводит к разобщению окислительного фосфорилирования, переключением энергетического метаболизма на менее эффективный путь анаэробного гликолиза и падения энергетического заряда клеток. Накопление токсических метаболитов расстраивает обмен веществ, способствует развитию иммунных нарушений, в связи с накоплением в организме веществ негативно влияющих на обменные процессы непосредственно внутри клеток, в первую очередь тех, для которых характерен активный метаболизм, в том числе многих иммунокомпетентных клеток.

Проведение дополнительного биохимического исследования сыворотки крови позволило установить, что на момент завершения курса медицинской реабилитации в основной группе уровень СМ понижался до верхней границы нормы (0,53±0,03 г/л), в то же время в группе сопоставления этот показатель составлял 1,54±0,04 г/л, что было достоверно выше нормы. (табл. 2).

Таблица 2

Концентрация “средних молекул”

после завершения курса медицинской реабилитации

Показатель	Норма	Основная группа (n=32)	Группа сопоставления (n=30)	Р
СМ, г/л	0,52±0,03	0,53±0,03	1,54±0,04**	<0,01

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о патогенетической целесообразности использования в комплексе медицинской реабилитации современного иммуноактивного препарата имунофан у больных НАСГ, на фоне НЦД, после перенесенного ИМ.

Выводы

1. У больных НАСГ, на фоне НЦД, после перенесенного ИМ имеет место повышение концентрации «средних молекул», что свидетельствует о наличии синдрома «метаболической» интоксикации.

2. Включение в комплекс реабилитационных мероприятий таких больных современного иммуноактивного препарата имунофан способствуют снижению уровня СМ.

3. Полученные данные позволяют считать применение современного иммуноактивного препарата имунофан патогенетически целесообразным и клинически эффективным.

4. В дальнейшем планируется изучить влияние современного иммуноактивного препарата имунофан на иммунологические показатели у больных НАСГ, на фоне НЦД, после перенесенного ИМ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бабак О.Я. Причины и метаболические последствия неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. - 2010. - № 4 (54). - С. 8-16.

2. Дубинская Г.М. Подходы к диагностике хронических форм Эпштейна-Барр-вирусной инфекции у взрослых на основе комплексной оценки клинико-иммунологических показателей / Г.М. Дубинская, Коваль Т.И., Боднарь В.А. [и др.] // Клиническая инфектология и паразитология. – 2012. - № 3-4 (03). – С. 55-67.

3. Елисеева Л.Н. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике / Л.Н. Елисеева, Т.М. Будашова // Российские медицинские вести. -2009. - Т. 14. № 1. - С. 31-36.

4. Имунофан: инструкция для клинического применения препарата / Утверждено 02.02.2009 г. приказ МЗ Украины № 51.

5. Николайчик В.В. Способ определения «средних молекул» / В.В. Николайчик, В.М. Моин, В.В. Кирковский // Лабораторное дело. – 1991. - №10. – С.13-18.

6. Олейникова М.М. Нейроциркуляторная дистония как психосоматическая патология / Вестник новых медицинских технологий. - 2006. Том 13. - № 1. С. 59-63.

7. Опыт применения препарата имунофан в клинике инфекционных болезней / Под ред. В.И. Покровского. – СПб., 2005. – 64 с.

8. Пентюк Н.О. Стеатоз печінки у хворих на хронічну HCV-інфекцію: поширення та зв'язок із фіброзом печінки // Галицький лікарський вісник. - 2008. - № 3. - С. 75-77.

9. Разумний Р.В. Патогенетична значущість синдрому «метаболічної» інтоксикації у хворих на негоспітальну пневмонію, сполучену зі стеатозом печінки / Р.В. Разумний // Загальна патологія та патологічна фізіологія. – 2008. – Том 3, № 3. – С. 48 – 56.

10. Степанов Ю.М. Современные взгляды на патогенез, диагностику и лечение неалкогольного стеатогепатита / Ю.М. Степанов, Ф.Ю. Филиппова // Сучасна гастроентерологія. – 2008. - №3. – С. 18-24.

11. Тєрьошин В.О. Клініко-біохімічні особливості нелкогольного стеатогепатиту на тлі повторних випадків респіраторних інфекцій / Тєрьошин В.О. // Український медичний альманах. – 2010. – Т. 13, № 6. – С. 161-166.

12. Фадеенко Г.Д. Стеатогепатит. Биохимические маркеры и проблемы диагностики / Г.Д. Фадеенко, Н.А. Кравченко // Сучасна гастроентерологія. – 2006. – № 1. – С. 8 – 13.

13. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка даннях медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. – [2-е изд., доп.]. – СПб.: ВМедА, 2005. – 292 с.

14. Erickson S.K. Nonalcoholic fatty liver disease / S.K. Erickson // J. Lipid Res. - 2009. - Vol. 50, Suppl. - Р. 412-416.

15. Murray D.A. Kupffer cell-dependent hepatitis occurs during influenza infection / D.A. Murray, N.K. Polacos, J.C. Cornejo, [et al.] // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 168, N 4. - P. 1169-1178.

16. Schreuder T.C. Nonalcoholic fatty liver disease: an overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment / T.C. Schreuder, B.J. Verwer, C.M.J. van Nieuwkerk, C.J. Mulder // World J. Gastroenterol. - 2008. - № 14. - Р. 4111-4119.

17. Sterling R.K. Hepatic Steatosis in human immunodeficiency virus: a prospective study in patients without viral hepatitis, diabetes, or alcohol abuse / R.K. Sterling, P.G. Smith // J. Clin. Gastroenterol. – 2012. – № 10. – P. 12–45.

Юган Я.Л., Соцька Я.А. ВПЛИВ СУЧАСНОГО ІММУНОАКТИВНОГО ПРЕПАРАТУ ІМУНОФАН НА РІВЕНЬ "СЕРЕДНІХ МОЛЕКУЛ" ПРИ МЕДИЧНІЙ РЕАБІЛІТАЦІЇ ХВОРИХ НА НЕАЛКОГОЛЬНИЙ СТЕАТОГЕПАТИТ НА ТЛІ НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЇ ДИСТОНІЇ ПІСЛЯ ПЕРЕНЕСЕНОГО ІНФЕКЦІЙНОГО МОНОНУКЛЕОЗУ

У хворих на неалкогольний стеатогепатит на тлі нейроциркуляторної дистонії після перенесеного інфекційного мононуклеозу має місце підвищення концентрації «середніх молекул», що свідчить про наявність синдрому «метаболічної» інтоксикації. Включення в комплекс реабілітаційних заходів таких хворих сучасного іммуноактивного препарату імунофан сприяє зниженню рівня «середніх молекул».

Ключові слова: імунофан, "середні молекули", неалкогольний стеатогепатит, нейроциркуляторна дистонія, інфекційний мононуклеоз, медична реабілітація.

Yugan Y.L. Sotskaya Y.A. THE INFLUENCE MODERN IMUNOACTIVE PREPARATION IMMUNOFAN FOR MEDICAL REHABILITATION OF PATIENTS WITH NONALCOHOLIC STEATOHEPATITISIS AGAINST NEUROCIRCULATORY DYSTONIA, AFTER INFECTIOUS MONONUCLEOSIS

On the patients with nonalcoholic steatohepatitisis against neurocirculatory dystonia, after infectious mononucleosis takes place increase of concentration of "average molecules", that testifies to presence syndrom "metabolic" intoxication. Inclusion in a complex of reabilitation of measures of such patients of the modern immunoactive preparation immunofan promote decrease of a level «average molecules».

Кey words: immunofan, "average molecules", nonalcoholic steatohepatitis, neurocirculatory dystonia, infectious mononucleosis.