Состояние поджелудочной железы у детей с муковисцидозом

Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко

Казанская государственная медицинская академия

Муковисцидоз, или кистофиброз поджелудочной железы – одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний, распространенных среди представителей европейской расы, которое является актуальной причиной заболеваемости и смертности среди детей и подростков [1]. Муковисцидоз интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет специалистами различных направлений, в том числе и в России, но интерес к проблемам данного заболевания не ослабевает.

По данным различной литературы в странах Европы и Северной Америки заболеваемость МВ составляет 1 на 2000-5000 новорожденных [1, 2, 3, 11]. Эпидемиологические исследования по частоте МВ в России установили данные – от 1: 3860 новорожденных [4] до 1: 12300 [5]. Результаты анализа неонатального скрининга на МВ за 5 лет показали, что частота МВ в РФ составляет 1 на 10 тыс. новорожденных [13, 23, 24]. Данные Российской академии медицинских наук, свидетельствуют о более низкой частоте МВ, из-за влияния смешения славянской и финно-угорской популяции в ходе формирования русской народности [2].

Муковисцидоз, ранее считался исключительно педиатрической проблемой, но сейчас благодаря современным методам диагностики, улучшение системы помощи больным, медикаментам значительно улучшился прогноз заболевания и качество жизни пациентов. Больные достигают зрелого возраста, и при этом могут вести обычный образ жизни мало отличающийся от своих сверстников.

Имеются данные, что в 1938 г. 70% больных погибали на первом году жизни. В 1996 г. средняя продолжительность жизни больных МВ в США и странах Западной Европы составила 29 лет. В России данный показатель, на тот момент, составлял лишь 16 -18 лет [1, 10, 12]. В 2009 г. в странах с высоким экономическим уровнем средняя продолжительность жизни больных МВ приблизилась к 40 годам. Медиана выживаемости больных МВ в РФ продолжает расти каждый год и составляет на 2012 год (данные НИИ пульмонологии ФМБА России) в Москве и Московской области 35 лет, в Санкт-Петербурге – 30 лет [13]. В настоящий момент средняя продолжительность жизни больных МВ рожденных в 2007-2008 г. приближается к 50 годам. По данным Российского регистра больных МВ средний возраст наблюдаемых на 2009 г. составил 10,2 лет (мин.=0,09 лет; макс.= 51,99 лет), в то время как в экономически развитых странах Европы данный показатель составил 18-21 год. По данным ряда авторов в России 79% процентов моложе 18 лет. Медиана возраста постановки на учет 7,2±0,43 лет [38].

С 2006 г. в России была внедрена государственная программа обязательного неонатального скрининга на муковисцидоз (Приказ МЗ и СР № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» от 22.03.2006). Каждому новорожденному ребенку в роддоме берут кровь из пяточки на выявление нескольких наследственных заболеваний, в том числе и муковисцидоз. Таким образом, введение массового неонатального скрининга дало возможность раннему выявлению больных и назначению своевременного лечения. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной трансформации из безусловно фетального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых [10].

История выявления муковисцидоза как самостоятельной нозологической формы связана с изучением группы хронических нарушений функции кишечника. Dr. Dorothy Andersen детской больницы Нью-Йорка в 1943 г. была первым врачом, описавшим данное заболевание как муковисцидоз [9].

В последнее время стремительно растет научное знание о МВ, механизме его развития на клеточном и молекулярном уровне [1]. Известно, что муковисцидоз развивается в результате мутации в гене, который расположен на длинном плече седьмой хромосомы в области q 31 протяженностью около 250 т.п.н. и включает 27 экзонов и отвечает за структуру и функции белка. Ген CFTR был идентифицирован в 1989 г. в результате генетического анализа и позиционного клонирования [15].

Данный белок называется трансмембранный регулятор проводимости (CFTR- cystic fibrosis tansmembrane conductance regulator) и расположен в апикальной части эпителиальных клеток выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью [14]. Уже первые цитологические и электрофизиологические исследования позволили обнаружить, что среднее число «хлорных» каналов на апикальных мембранах клеток у больных МВ и у здоровых примерно одинаковое, но они функционально не полноценны. При нарушении транспорта ионов хлора через апикальную мембрану клеток эпителия увеличивается реабсорбция ионов натрия железистыми клетками, нарушается электролитный состав секрета и выделяется секрет повышенной вязкости. Так же, CFTR оказывает действие на функцию альтернативных «хлорных» каналов клетки.

Таким образом, первичным физиологическим дефектом при МВ является снижение проводимости ионов хлора на апикальной поверхности эпителия. В протоках потовых желез данное снижение выражается в недостаточной реабсорбции ионов хлора при движении пота вдоль протоков, что обуславливает увеличении концентрации хлора в поте. Этот факт получил применение в диагностике МВ - определении хлоридов потовой жидкости. В эпителии дыхательных путей, как и в других экзокринных железах организма, при МВ наблюдается нарушение (снижение или отсутствие) секреции ионов хлора. Механизмы действия белка до конца не выяснены. Нарушение транспорта ионов хлора приводит к изменению проницаемости мембраны для молекул воды и, как следствие, к дегидратации - сгущению выделяемого секрета. Значительное количество CFTR найдено в поджелудочной железе и субмукозных железах бронхиального дерева, это показывает, что в наибольшей мере страдают пищеварительная и дыхательная системы [13].

Имеются данные, что с момента картирования гена CFTR выявлено более 2000 мутаций [13]. Большинство мутаций являются достаточно редкими практически уникальными. В результате мультицентровых исследований, проведенных в период с 1999-2000гг и охватившие 17 стран Центральной и Восточной Европы, были выделены наиболее часто встречаемые мутации: ∆F508 (53,2%) CFTR dele 2,3 (21 kb) (5,5%), N1303K (2,7%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2%), W1282X (1,8%), G542X (2%), 3849+10kbC→T (1,9%), R334W (0,75), S1196X (0,7%). Самой распространенной и часто встречаемой является мутация ∆F508 (потеря аминокислоты фенилаланина в позиции 508), составляющая 66% всех МВ хромосом, обследованных в мире, и 52% - в России [14, 16].

Имеются сведения, что выделены мутации которые приводят к тяжелой форме МВ, а также обусловливающие более мягкое течение заболевания. В зависимости от первичного повреждающего дефекта все мутации гена CFTR разделены на 6 классов. Между генотипом МВ и состоянием функции поджелудочной железы существует сильная зависимость. Мутации I-III класса (так называемые «тяжелые» мутации) сопровождаются недостаточной функцией поджелудочной железы, в то время как при мутациях IV и V класса (так называемых «легкими» мутациями) функция поджелудочной железы остается достаточной. Если аллель I-III класса спарен с другим аллелем I-III класса, то это сопровождается недостаточностью функции поджелудочной железы, однако наличие одного аллеля IV или V класса обычно является достаточным для сохранения функции поджелудочной железы на компенсированном уровне [17, 18].

В свою очередь эти корреляционные связи не являются абсолютными, и некоторые мутации могут сопровождаться как недостаточностью функции поджелудочной железы, так и сохранением ее функции на достаточном уровне. Пациенты выявленные при скрининговом обследовании в течение неонатального периода и являющиеся носителями мутаций I-III класса на обоих аллелях, при установлении диагноза могут иметь сохранную функцию поджелудочной железы, но в течении первых 1-2 лет жизни у них развивается недостаточность функции поджелудочной железы [17, 19]. Хотя у большинства пациентов функция поджелудочной железы сохраняется на достаточном уровне на протяжении многих десятилетий, позже в течение жизни у небольшого процента пациентов с сохраненной функцией поджелудочной железы по мере их взросления развивается недостаточность функции пищеварения. Рецидивирующий острый или хронический панкреатит наблюдается у 20% пациентов с сохраненной функцией поджелудочной железы, а недостаточность функции поджелудочной железы может являться следствием повторных воспалительных повреждений паренхимы [17, 20].

Нарушение поджелудочной железы, по данным разных авторов, развивается примерно у 85-90% больных муковисцидозом и проявляется главным образом нарушением ассимиляции жира и стеатореей в различной степени [25-29]. По данным медико-генетического научного центра РАМН в эту группу входит около 70% больных.
У остальных 10-15% больных функция ПЖ относительно сохранна, усвоение жира не нарушено. Однако при тщательном исследовании у этих больных обнаруживаются значительные отклонения функции ПЖ от нормы. Выявлено, что у большинства пациентов с клинически сохранной функцией ПЖ уровень липазы колеблется в пределах нижней границы или даже ниже нормы. Для предотвращения мальдигестии достаточно секреции всего от 1 до 2% общей липазы и колипазы; таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98-99%. У 10-15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального илеуса в результате внутриутробной панкреатической недостаточности. Был описан случай обнаружения этого состояния у 17-18-недельного плода при ультразвуковом исследовании. Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. Ввиду нарушения транспорта хлоридных каналов вязкий белковый субстрат оседает на стенках выводных протоков, происходит его преципитация с развитием обструкции или закупорки выводных протоков поджелудочной железы, секрет не достигает 12-перстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к деструкции и атрофии ацинусов поджелудочной железы. Иногда уже к годовалому возрасту можно обнаружить замещении экзокринной части ПЖ соединительной и жировой тканью.[21, 22]. В поджелудочной железе наблюдается атрофия и фиброз ацинусов, образование микрокист [11]. В более старшем возрасте из-за фиброзного перерождения стромы поджелудочной железы и при поражении островков Лангерганса развивается эндокринная недостаточность поджелудочной железы, приводящая к формированию инсулинозависимого сахарного диабета [1, 39, 40]. Эндокринная недостаточность ПЖ привлекает ученых лишь в последние десятилетия, так как раньше она считалось достаточно редким явлением, в связи с ростом научного знания о механизмах происходящих при муковисцидозе данное явление встречается чаще. Нарушение толерантности к глюкозе встречается примерно у 50-75% больных МВ, а клинически сахарный диабет манифестирует у 5-15% [31-33, 34, 35]

Клиническими признаками поражения поджелудочной железы являются: мекониальный илеус, стеаторея, выпадения прямой кишки, синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса), панкреатит, диабет [30].

Самые ранние проявления MB локализуются в кишечном тракте. Первым симптомом болезни часто является обструкция кишечника из-за мекониевой непроходимости. Это часто делает необходимыми оперативные вмешательства в неонатальном периоде. При рождении 80% пациентов имеют недостаточность экзокринной поджелудочной железы, которая является причиной синдрома сниженного всасывания и недостаточности питания. В более старшем возрасте периферическая кишечная непроходимость (в частности, подвздошной кишки) становится причиной вздутия живота и боли [41].

Как правило, хроническое поражение поджелудочной железы сопровождается гибелью до 90% паренхимы, или острой блокадой протоковой системы [42]. При уменьшении массы функционирующей паренхимы отмечается снижение секреции ферментов, участвующих в переваривании белков – трипсина, химотрипсина, эластазы, карбоксипептидазы; жиров – липазы, колипазы, фосфолипазы А; углеводов – амилазы. Причиной развития мальабсорбции в подобных случаях служит не только снижение продукции панкреатических ферментов, но и нарушение выработки бикарбонатов, смещение рН в просвете двенадцатиперстной кишки (ДПК) в сторону более низких значений, а также сопутствующие расстройства моторики начальных отделов тонкой кишки по типу бульбодуоденостаза. Инактивация ферментов в более кислой среде и нарушение должного перемешивания с пищей усугубляют имеющийся дефицит их продукции. Понижение рН в ДПК также способствует преципитации желчных кислот, что влечет за собой расстройство эмульгации жиров [43,44].

Сок поджелудочной железы у больных MB характеризуется, помимо низкой концентрации фермента, низкой концентрацией бикарбоната. Период, в течение которого рН в двенадцатиперстной .кишке (ДПК) находится на уровне ниже 4,0 приблизительно в 3-4 раз длиннее такового у здоровых людей. Липаза панкреатической железы частично инактивируется при рН < 5,5; это означает, что низкая ферментативная активность в ДПК снижается еще в большей степени. В результате ферментативная активность, наблюдаемая в ДПК большинства пациентов с MB после приема пищи, составляет менее 5% от нормальной величины [41].

Синдром мальабсорбции обнаруживаются у практически всех больных МВ и проявляются уже в периоде новорожденности, но остается на заднем плане, так как большее внимание уделяется коррекции бронхолегочных процессов.

При экзокринной недостаточности ПЖ важнейшее значение имеет восполнение дефицита липазы – незаменимого фермента, вырабатывающегося практически исключительно ПЖ [45,46]. Поэтому при выборе ферментного препарата для коррекции панкреатической недостаточности его активность принято оценивать прежде всего в липазных единицах (ЛЕ), что нередко указывается также в названии лекарственного средства. Показателями того, что доза пищеварительных ферментов является адекватной, служат: прибавка веса, нормализация стула (менее 3 раз в день, нормализация консистенции), уменьшение вздутия живота.

Первоначально считалось, что панкреатическая недостаточность является единственной причиной мальабсорбции жира. Действительно, у больных MB с недостаточной панкреатической функцией не отмечается выраженной мальабсорбции, но, с другой стороны, почти никогда не удается скорректировать мальабсорбцию жира только замещением панкреатического фермента. Однако возможно, что панкреатическая недостаточность генетически связана с кишечной патологией, что затрудняет оценку значимости каждой из этих систем для развития нарушения. Тем не менее, есть все основания предполагать, что кишечные факторы играют роль в развитии мальабсорбции при MB[41].

Однако поражение системы пищеварения, прежде всего поджелудочной железы, существенно влияет как на состояние больных, так и на качество их жизни. Нарушается нормальное всасывание нутриентов приводит к нарушение метаболизма незаменимых жирных кислот класса омега-3 и омега-6 (линолевой, альфа-линоленовой, декозогексаеновой, эйкозопентаеновой, арахидоновой кислот), дефициту многих жирорастворимых витаминов и других нутриентов. Панкреатическая недостаточность, даже при существенном снижении экзокринной функции, клинически не проявляется, поскольку резервный потенциал поджелудочной железы чрезвычайно велик и позволяет компенсировать недостаток ферментов вплоть до 90% утраты функциональных возможностей [37]. Следовательно, только лишь на основании клинических симптомов нельзя делать вывод о наличии или отсутствии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы – для этого должны быть использованы более надежные инструментальные и лабораторные методы. Необходима ранняя диагностика изменений поджелудочной железы при муковисцидозе для начала своевременного лечения, повышения терапевтического эффекта и улучшения прогноза заболевания.

Для определения степени поражения поджелудочной железы при муковисцидозе важное значение имеет ультразвуковая диагностика. Дополнительно к стандартной ультразвуковой диагностики необходимо проводить диагностику кровотока поджелудочной железы с помощью допплерографии, что в свою очередь дает более полную, комплексную характеристику состояния органа, помогая выявить начальные признаки фиброза.

В настоящее время все более популярным является проведение ИФА диагностики на определение фермента поджелудочной железы Эластазы-1. Данный фермент определяется как в сыворотки крови, так и в фекалиях. На сегодняшний день все большую популярность приобретает фекальный эластазный тест, так как он обладает более высокой специфичностью, чувствительностью по сравнению с рутинными способами определения экзокринной недостаточности поджелудочной железы и является неинвазивным способом диагностики. По данным Н.И.Капранова с соавт. (2001) чувствительность метода для постановки диагноза муковисцидоза составила 86,6%, а при выявлении панкреатической недостаточности у больных с муковисцидозом - 93% [10].

Для коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы рекомендуется проводить постоянную заместительную терапию ферментативными препаратами нового поколения. К ним относится микросферические ферменты с pH-чувствительной оболочкой (креон, панцитрат). [1].

Основной надеждой больных и врачей остается генная терапия. На сегодняшний день синтезирован ген белка МВТР, и проводятся активные попытки ввести этот ген в эпителиальные клетки бронхов. Имеются данные, что даже 10% уровень нормального МВТР может обеспечить физиологическую функцию легких. Проведены первые клинические испытания с использованием вектора аденовируса (США, Канада) и липосомами (Англия, Франция). Клинически значимого результата пока не получено [40].

Таким образом, поражение поджелудочной железы при муковисцидозе является частым и ранним проявлением заболевания. Дополнительные методы диагностики поджелудочной железы такие как ультразвуковое исследование и определение Эластазы-1 в кале необходимы для своевременного определения степени поражения и начала лечения, повышения терапевтического эффекта и улучшения прогноза заболевания.

Список литературы

1. Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению Российский медицинский журнал.

2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Муковисцидоз ранняя диагностика и лечение «ГЭОТАР-Медиа» 2008

3. Hodson ME, Geddes DM(Eds), London: Chapman and Hall, 1995.

4. Потапова О.Ю. Автореферат – Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России - С.П. 1994, с.24

5. Петрова Н.В., Материалы научно-практической конференции РДКБ – М – 1995, с.96.

6. Рачинский С.В. Муковисцидоз у детей: Монография/ С.В. Рачинский, В.К. Таточенко, Н.И. Капранов. − Москва. Медицина, 1974. − 167 с.

7. Булатов В.П. Муковисцидоз у детей: Учебно-методическое пособие/ В.П. Булатов, Н.В. Рылова, Ю.В.Тимошенко. − Казань. Типография Издательства КГУ, 2010. − 52 с.

8. Чучалин А.Г., Самильчук Е.И. Муковисцидоз – состояние проблемы. Тер. архив – 1993;65; (3): 3-8.

9. Аряев Н.Л. Муковисцидоз у детей: Монография/ Н.Л. Аряев, Е.А. Старец. − Киев. Здоровье, 2004. − 148 с.

10. Ленарт Т.В., Моногарова Н.Е Муковисцидоз у детей. Газета «новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер) практические рекомендации.

11. .Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Коррекция нарушений пищеварения ферментами препаратами поджелудочной железы. Российский медицинский журнал.

12. Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз – М.- 1995.

13. Гембицкая Т., Черменский А., Бойцова Е. Муковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии. Врач. №2., 2012

14. Бабий И.Л., Никитина Н.А. Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения гастроэнтерологических проявлений муковисцидоза у детей и подростков. Современная педиатрия 4(26) 2009г.

15. Капранов Н.И. Муковисцидоз- современное состояние проблемы. Пульмонология 2006 стр 5-11

16. Рославцева Е.А., Боровик Т.Э., Симонова О.И., Игнатова А.С. Особенности питания детей раннего возраста с муковисцидозом. Вопросы современной педиатрии 2010.- Том 9, №1.- С. 162-167.

17. Castellani. C, Cuppens. H, Jr Macek. M Journal of cystic fibrosis 2008 ,7: 179-86

18. Kristidis P, Bozon D, Corey M, Markiewicz D, Rommens J, Tsui LC, et al. genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. Am J Hum Genet 1992: 50: 1178-84.

19. Cipolli M, Castellani C, Wilcken B, Massie J, McKay K, Gruca M, et al. Pancreatic phenotype in infants with cystic fibrosis identified by mutation screening. Arch Dis Child 2007; 92:842-6.

20. Dumo C, Corey M, Zielenski J, Tullis E, Tsui LC, Durie P. genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis. Gastroenterology 2002; 123:1857-64.

21. Cystic fibrosis // In: The Merck manual of diagnosis and therapy 17^th ed. / M.H. Beers, R. Berkow; published by Merck research laboratories, div. of Merck & Co inc.- Whitehouse Station N.J., 1999.-P.2366-2371.

22. Lopez M.J. hereditary and childhood diseases of the pancreas/ M.J. Lopez, R.J.Grand// In: Sleisen ger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management/ M. Feldman, B.F. Scharschmidt, M.H. Sleisenger, editors.- 6^th ed. - Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo:W.B. Saunders company A division of Harcourt Brace&Company,1998.- P.782-808.

23. Грачева Л. Пренатальный скрининг на кистозный фиброз (муковисцидоз): обзор 5-летнего опыта. Российский медицинский журнал. (14)

24. Brock D.J. Prenatal screening for CF: 5-years experience reviewed/ Lancet 1996; 347: 148-50

25. Вельтищев О.Е., Каганов С.Ю, Таль В.М. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. - М: Медицина, 1986;187-8.

26. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Рославцева Е.А. Варианты диетотерапии больных муковисцидозом. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, 1993;3:93-7

27. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендациию Капранов Н.И., Симонова О.И., Шабалова Л.А. и др. - Москва, 1995;51.

28. Cystic Fibrosis. Manual of diagnosis and managment. 2nd ed. Yoodcgild MC, Dodge JA. - England - First published 1985.

29. Forstner G., Durie P. Cystic Fibrosis. // Pediatric Gastrointestinal Disease - 1991;2:1179-97.

30. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе. Российский медицинский журнал.1

31. Littlewood JM, MacDonald A. Rationale of modern dietary recommendations in cystic fibrosis J R Soc Med - 1987;80(15):16-24.

32. MacDonald A, Holden C, Harris G. Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues. J R Soc Med. - 1991;84(18):28-35.

33. Roy CC, Weber AM, Lepage Guy et al. Digestive and absorbtive phase anomalies associated with the exocrine pancreatic insufficiency of Cystic Fibrosis. J of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. 1988;7(1):1-7.

34. .Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендациию Капранов Н.И., Симонова О.И., Шабалова Л.А. и др. - Москва, 1995;51.

35. George DE, Mangos JA. Nutritional management and pancreatic enzyme therapy in cystic fibrosis patients: state of the art in 1987 and projects into the future. J of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. 1988;7:49-57.

36. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в России. 737 Российский медицинский журнал.

37. Корниенко Е.А., Постникова Ю.И., Лобода Т.Б., Фадина С.А. «Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у детей с заболеваниями органов пищеварения». Жур: Независимое издание для практикующих врачей.

38. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кусова З.А., Шелепнева Н.Е. поражение поджелудочной железы при муковисцидозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология №8,2010 С.98-105.

39. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. поражение системы пищеварения при муковисцидозе // Ремедиум – 2009. - №5. – С.22-23.

40. Southern KW. Gene therapy for cystic fibrosis: current issues. Brit J Hosp Med 1996;55(8):495-9.