Медицина/7. Клиническая медицина

К.м.н. Шкробова Н.В., к.м.н. Махонько М.Н., д.м.н. Шелехова Т.В.

Саратовский государственный медицинский университет, Россия

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВЫЯВЛЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У ПАЦИЕНТКИ С АУТОИММУННЫМ ГЕПАТИТОМ

Аутоиммунный гепатит (АИГ) - это прогрессирующее воспаление печеночной ткани неизвестной этиологии, характеризующееся наличием антител в сыворотке крови и гипергаммаглобулинемией.

АИГ относится к редким заболеваниям. По данным европейской и североамериканской статик, больные АИГ составляют до 20% всех больных хроническим гепатитом. Заболевают преимущественно женщины (71%). Соотношение женщин и мужчин среди заболевших 8:1. АИГ развивается в любом возрасте (от 9 месяцев до 77 лет), но обычно выявляется у пациентов моложе 40 лет. Заболевание быстро прогрессирует и может привести к развитию цирроза печени, портальной гипертензии, печеночной недостаточности и смерти.

Патогенетические механизмы развития АИГ неизвестны, однако в настоящее время наиболее распространены две теории. По одной теории, в основе заболевания лежат антителозависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции, по другой - клеточные цитотоксические реакции.

Для постановки диагноза АИГ необходимо исключить хронический вирусный гепатит, болезнь Вильсона, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемохроматоз, лекарственный гепатит, алкогольный гепатит и неалкогольную жировую дистрофию печени, а также другие иммунные заболевания, такие как аутоиммунный холангит, первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит.

Диагностический критерий АИГ установлен согласно международному соглашению. Окончательный диагноз предполагает обязательное обнаружение при гистологическом исследовании ступенчатых некрозов с лобулярным гепатитом (или без такового) или мостовидными некрозами (или без таковых). В отличие от других форм хронического гепатита, при постановке диагноза АИГ не нужно выжидать шесть месяцев, когда процесс перейдет в хроническую форму. Учитывая то, что заболевание часто протекает остро, диагностировать АИГ можно в любое время его клинического течения.

По данным специалистов, более чем у половины больных первые симптомы заболевания появляются в возрасте от 10 до 30 лет, второй пик приходится на постменопаузальный период. Примерно у 1/3 лиц заболевание начинается внезапно и клинически неотличимо от острого гепатита, который не разрешается даже спустя несколько месяцев от начала патологического процесса. У части больных - возникает незаметно, появляется тяжесть в правом подреберье, недомогание, первыми симптомами могут быть внепеченочные системные появления. Для АИГ характерно сочетание поражения печени и признаков иммунных расстройств. Наиболее часто появляется желтуха, гепатомегалия и спленомегалия. У 1/3 женщин наблюдается аменорея. Ряд авторов в своих публикациях отмечают, что более чем у 1/4 пациентов встречаются кожные сыпи, язвенный колит, перикардит, миокардит, тиреоидит, специфические язвы. В 5-10 раз повышается активность аминотрансфераз, появляется диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия, изменение осадочных проб. Очень часто выявляются положительные серологические реакции, выявляющие LE-клетки, антинуклеарные антитела, тканевые антитела к гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, щитовидной железе, клеткам почечных канальцев.

Различают 3 типа АИГ. Каждый имеет не только своеобразный серологический профиль, но и особенности естественного течения, ответа на иммуносупрессивную терапию и прогноз.

В качестве патогенетической терапии АИГ чаще используют глюкокортикостероиды (ГК). Препаратами выбора служат преднизолон или метилпреднизолон. Они снижают активность патологического процесса в печени, что обусловлено иммуносупрессивным влиянием на К-клетки, повышением активности Т-супрессоров, значительным снижением интенсивности аутоиммунных реакций, направленных против гепатоцитов. Лечение поддерживающими дозами преднизолона проводится длительно: от 6 месяцев до 2 лет, а у ряда больных - в течение всей жизни. Терапию делагилом начинают вместе с преднизолоном. Длительность курса лечения делагилом - от 1,5 до 6 месяцев, у отдельных больных - до 1,5-2 лет. Противопоказаниями являются злокачественные новообразования, беременность, цитопения, непереносимость азатиоприна. Многие авторы указывают на высокую эффективность комбинации преднизолона с урсодезоксихолевой кислотой, которая приводит к полной ремиссии у большинства пациентов. Вопрос об отмене препаратов, как и в случае изолированного АИГ, можно ставить при полном исчезновении биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания. Недостаточная эффективность преднизолона или тяжелые побочные эффекты при его назначении служат основанием для подключения к терапии азатиоприна. Важным диагностическим критерием считают быстрый эффект ГК-терапии. Симптоматическая терапия АИГ включает применение полиферментных препаратов (креон, панцитрат). Неэффективность первичного курса лечения в течение 4 лет, множественные рецидивы, побочные эффекты стероидной и цитостатической терапии являются показаниями к трансплантации печени. Прогноз трансплантации, как правило, благоприятный, 5-летняя выживаемость превышает 90%.

Относительными противопоказаниями к приему ГК являются остеопороз (ОП), постменопауза. ОП – проблема междисциплинарная. Поэтому диагностику и лечение ОП должен осуществлять врач практически любой специальности. Установлено, что у 13% больных развиваются побочные эффекты, что заставляет преждевременно прекратить проводимую терапию. Полагают, что осложнения при стероидной терапии зависят от длительности, вида, гормонотерапии и индивидуальной чувствительности к ГК. Некоторые ученые считают, что клинически выраженный ОП развивается при приеме доз ГК, превышающих 7,5 мг эквивалента преднизолона в сутки. Изменения в костной ткани возникают уже спустя год после проведения интенсивной стероидной терапии, ОП - через 2 - 4 года. ГК-индуцированный ОП чаще развивается у женщин постменопаузального возраста со сниженным эстрогеновым фоном. Стероидному ОП чаще подвержены лица старше 50 лет. У женщин дефицит эстрогенов, развивающийся при физиологической или хирургической менопаузе, нарушает баланс показателей костного метаболизма. Дефицит кальция и витамина Д в постменопаузе наблюдается не менее чем у 70% женщин. Частой причиной ограничения или прекращения лечения становится ОП с возможным развитием компрессионных переломов позвонков (27%). Из-за ОП каждый год происходит около 1,5 миллионов переломом. Хотя в результате заболевания повреждаются все кости, переломам подвержены большей частью кости позвоночника, бедер и запястий.

В основе патогенеза развития ОП лежит дисбаланс процессов костного ремоделирования (костеообразования) и костной резорбции: либо преобладает ускоренная резорбция, либо сниженное костеообразование, либо замедление обеих составляющих костного обмена. В норме количество новообразованной ткани эквивалентно разрушенной.

Своевременное выявление ОП, равно как и его лечение, значительно снижает вероятность наступления тяжелых последствий для жизни и здоровья пациента. Для диагностики ОП применяются различные методики лабораторно-инструментальных обследований. Основная цель ранней биохимической диагностики ОП состоит в оценке интенсивности костного метаболизма. Изучение биохимических маркеров костного метаболизма свидетельствует об одновременном наличии признаков сниженного костеобразования и усиленной костной резорбции, что, видимо, и приводит к быстрому развитию ОП. В настоящее время для ранней диагностики ОП используют различные методы костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2-5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения. Применяются изотопные методы (моно - и двухфотонная абсорбциометрия), рентгеновские (моно - и двухэнергетическая абсорбциометрия, количественная компьютерная томография) и ультразвуковые. С помощью монофотонной, моноэнергетической и ультразвуковой денситометрии исследуют периферические отделы скелета. Эти методы наиболее подходят для скрининга ОП или предварительного диагноза. Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) – золотой стандарт, позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме. Стандартными (автоматическими) программами для таких денситометров являются программы, дающие возможность сканирования поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, костей предплечья.

Терапия ОП предполагает следующие задачи: замедление или прекращение потери массы кости, улучшение качества кости и повышение ее прочности, нормализация нарушенных процессов костного ремоделирования, предотвращение переломов костей, улучшение состояния пациента, расширение его двигательной активности, максимальное восстановление трудоспособности при клинически выраженном ОП.

В настоящее время для лечения ОП у больных АИТ применяют три группы препаратов витамина D: эргокальциферол (витамин D2), дигидротахистерол и активные метаболиты витамина D (кальцитриол, альфакальцидол). Обнаружено, что остеобласты способны превращать альфакальцидол в кальцитриол непосредственно в костной ткани, что является преимуществом этого препарата перед другими формами витамина D. Наилучшей считается комбинация альфакальцидиола с препаратами кальция. Хотя применение кальция и витамина D необходимо для пациентов, находящихся на ГК терапии, этих мер недостаточно для предотвращения потери костного вещества у пациентов, получающих высокие дозы стероидов. Специалистами выявлено, что как кальцитонин, так и бисфосфонаты предотвращают или уменьшают потерю костной ткани у пациентов с АИГ. Кальцитонин лосося (Миакальцик®) угнетает костную резорбцию и стимулирует костеобразование, увеличивает минеральную плотность костной ткани (на 1,5–7,6% по сравнению с исходным уровнем), улучшает ее качество (архитектонику) и как следствие – снижает риск переломов. Отличительной особенностью Миакальцика является быстрый (на 3 - 5й день лечения) и выраженный анальгетический эффект при болях в костях и свежих компрессионных переломах тел позвонков, который связан с действием препарата на кость, так как уменьшение болевого синдрома опережает изменение биохимических показателей метаболизма костной ткани. Способность бисфосфонатов подавлять патологическую резорбцию костной ткани и стимулировать образование кости определяет их лечебное действие при ОП. В России зарегистрированы следующие препараты: алендронат, ибандронат, золедроновая кислота, ризедронат, которые относятся к азотсодержащим бисфосфонатам, и ксидифон. Эффективность последнего не доказана. Алендронат на сегодняшний день считается «золотым стандартом» бисфосфонатов и лечения ОП. Исследования показали, что алендронат приводит к увеличению минеральной плотности кости в позвоночнике, шейке бедра, а также во всем костном скелете.

Для лечения ОП также применяют оссеин-гидроксиапатитный комплекс (остеогенон), включающий неколлагеновые пептиды, коллагены, кальций, фосфор и необходимый для минерализации кости, а также усиления фиксации кальция в костной ткани. Неорганический компонент препарата способствует повышению качества кости и уменьшению ее резорбции.

При непереносимости бисфосфонатов, кальцитонина лосося, остеогенона, или если они противопоказаны, рекомендуется стронция ранелат (бивалос), используемый для лечения ОП, обладающий двойным действием на костный метаболизм: одновременно стимулирует образование и подавляет резорбцию кости. Разнонаправленное действие стронция ранелата рассогласовывает процессы ремоделирования костной ткани, что приводит к улучшению костной структуры.

В кабинет диагностики и лечения ОП Клиники профпатологии и гематологии СГМУ впервые обратилась женщина N., 52 лет с диагнозом: АИГ I типа. Аллергический дерматит. Ранняя хирургическая менопауза. Она предъявляла жалобы на судороги в ногах. При объективном осмотре определялась болезненность паравертебральных точек позвоночника. Из анамнеза известно, что АИГ страдает в течение 12 лет, по поводу чего получает длительное время глюкокортикостероиды (преднизолон). С 2001 года имеет аллергический дерматит на препараты с содержанием аскорбиновой или лимонной кислот. В 40-летнем возрасте проведена операция – экстирпация матки с придатками по поводу фиброматозного узла (с тех пор хирургическая менопауза). Врачами нашего центра пациентке было выполнено обследование: исследование показателей костного обмена – маркеры костной резорбции и костеобразования (тартратрезистентная кислая фосфатаза, общий и ионизированный кальций, фосфор, паратиреоидный гормон), метаболитов (магний, калий). Остеоденситометрия проводилась на аппарате «Calscan» (Швеция) методом двухэнергетической абсорбциометрии и оценивалась по Т – критерию (Т – score) в величинах стандартного отклонения (SD): до -1 SD – норма, от -1 до -2,5 SD – остеопения, от -2,5 SD и ниже – ОП. Дополнительно было сделано рентгенологическое исследование позвоночника.

Полученные данные: пониженный уровень ионизированного кальция - 0,95 ммоль/л (остальные показатели костного метаболизма были в пределах нормы); Т-критерий по остеоденситометрии -2,9 SD; рентгенологическая картина остеохондроза позвоночника, позволили нам поставить диагноз: ОП смешанного генеза (постменопаузальный на фоне ранней хирургической менопаузы с 40 лет, индуцированный приемом ГК по поводу АИГ) без переломов в анамнезе, с потерей массы кости (Т= -2,9). Пациентке даны рекомендации: обучение в школе остеопороза; соблюдение диеты, богатой кальцием, фосфором, магнием; ограничение физической нагрузки; прием препаратов кальция с витамином Д3 (кальцемин адванс); оценка минеральной плотности костной ткани через 1 год. Назначенная монотерапия препаратами кальция с витамином Д3 обусловлена присутствием в других антиостеопоротических средствах аскорбиновой или лимонной кислот, на которые пациентка реагирует аллергической реакцией, а также наличием побочных эффектов в виде дерматита.

В заключении отметим, что лицам, страдающим АИГ, необходимо проведение остеоденситометрии перед началом ГК-терапии, а также в течение лечения для определения минеральной плотности костной ткани и возможного индивидуального подбора антиостеопоротических препаратов.

Литература:

1.Аутоиммунный гепатит // Заболевания печени и желчевыделительной системы / Под ред. Вольфганг Герок, Хуберт Е. Блюм. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 57-63.

2. Аутоиммунный гепатит // Основы клинической гепатологии / Под ред. В.Г. Радченко, А.В. Шаброва, Е.Н. Зиновьевой. - СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. - С. 292-305.

3. Бурневич Э.З., Арион Е.Л. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний // Здоров’я України. - 2010. - № 2. - С. 43.

4.Ершова О.Б. Бисфосфонаты в терапии остеопороза. Акцент на алендронат // Российский медицинский журнал. - 2008. - №4. - С. 162.

5. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: Соврем. рекомендации / Е.Л. Насонов // Consilium medicum. - 2002. - № 8. - С. 403-408.

6.Остеопороз / под ред. А.И. Воложина, В.С. Оганова. - М.: Практическая медицина, 2005. - 240 с.: ил.

7.Риггз Б.Л. Остеопороз: этиология, диагностика, лечение / Б.Л. Риггз, Л.Дж. Мелтон III; пер. с англ. И.А. Скрипникова, Н.В. Бунчук, Т.Н. Баркова // Под общ. ред. Е. А. Лепарского. - М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 2000. - 558 с.

8.Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: Практ. рук. для врачей / Л.Я. Рожинская. - 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Изд. Макеев, 2000. - 195 с.

9.Рожинская Л.Я. Анельгетический эффект кальцитонина у пациентов с остеопорозом / Л.Я. Рожинская // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 1. - С. 70–73.

10.Справочник терапевта / Сост. А.В. Тополянский. - М.: Эксмо, 2008. - 544 с. - (Новейший медицинский справочник).

11.Шедевры художественных галерей для докторов. Остеопороз / А.Л. Верткин, А.В. Наумов. - М.: Эксмо, 2011. - 256 с.: ил.