УДК 616.36-002.2-08+616.24-002.2

ВЛИЯНИЕ КОМБИНАЦИИ ПРЕПАРАТОВ ГЕПА-МЕРЦ И НУКЛЕИНАТ

НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ТОКСИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ НА ФОНЕ

ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ

Н.В. Труняков, В.А. Терёшин

Кафедра инфекционных болезней с эпидемиологией

ГУ «Луганский государственный медицинский университет», Украина

Введение. По данным современных научных исследований, в настоящее время хронические заболевания печени, в том числе токсические или токсико-аллергические гепатиты составляют значительную часть в общей структуре хронической патологии печени [4, 9]. Установлено, что среди заболеваний внутренних органов значительно увеличился удельный вес хронической патологии бронхолегочного системы, и прежде всего хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) [8, 12, 14]. Клинический опыт показывает , что наличие ХОЗЛ у больных с хроническим токсическим гепатитом (ХТГ) значительно отягощает течение данной коморбидной патологии вследствии формирования синдрома взаимного отягощения [4, 13, 15]. В то же время, имеющиеся две и более патологии затрудняют лечение больных, ведь современные протоколы лечения больных с хроническими поражениями печени , в том числе токсического генеза, не содержат рекомендаций для больных с наличием какой-либо сопутствующей патологией. Поэтому изучение патогенетических особенностей токсических поражений печени, которые протекают на фоне ХОЗЛ и разработка рациональных подходов к лечению данной патологии имеет существенное значение для практической медицини.При разразборке рациональной программы лечения больных ХТГ на фоне ХОЗЛ, наше внимание привлекла возможность применения комбинации современных препаратов Гепа - мерц и нуклеината, в частности в плане возможного положительного влияния этой комбинации препаратов на показатели перекисного окисления липидов.

Гепа-мерц зарегистрирован в Украине ( регистрационное удостоверение № UA/0039/02/01 ) и разрешен к медицинскому применению (Приказ МЗ Украины № 686 от 27.11.2008 г.) в качестве лекарственного препарата . Гепотопротекторное действие Гепа - мерц обусловлено биогенной активностью аминокислот орнитина и аспартата . Действующие вещества препарата принимают участие в орнитиновому цикле Кребса , способствует продукции инсулина, снижает уровень аммиака в плазме и в целом повышает гепатопротекторную активность печеночной паренхимы [3].

Нуклеинат - иммуномодулирующее средство, которое стимулирует миграцию стволовых клеток в костном мозгу, нормализует дифференцирование, качественный и количественный состав клеток костного мозга и периферической крови. Нормализует клеточный иммунитет, повышая миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов и фагоцитарную активность макрофагов, усиливая активность факторов неспецифической резистентности. Обладает противовоспалительной активностью и тормозит повышение агрегации тромбоцитов. В основе фармакотерапевтических эффектов препарата лежат следующие механизмы: стимулирование процессов клеточного метаболизма, усиление биосинтеза эндогенных нуклеиновых кислот, специфических белков и ферментов; усиление митотической активности клеток костного мозга, ускорение процессов регенерации; усиление деления стволовых клеток костного мозга и ускорение процессов регенерации в органах и тканях; повышение энергообеспечения клетки путем стимуляции синтеза таких макроэргических соединений, как АТФ; ингибирование окислительных процессов в клеточных мембранах и стабилизация мембран клеток; повышение продукции интерферона и стимулирование противовирусной защиты [6, 7, 10, 11].

Поэтому было вполне целесообразным изучение показателей ПОЛ под действием нуклеината и Гепа-мерц у больных ХТГ на фоне ХОЗЛ, что может быть очень полезным для практической медицины, в том числе для разработки рациональных подходов к профилактике и лечению рецидивов ХТГ на фоне ХОЗЛ.

Связь работы с научными программами, планами , темами . Статья выполнялась согласно основному плану научно-исследовательских работ (НИР ) ГУ « Луганский государственный медицинский университет» и представляет собой фрагмент темы НИР : "Клинико - патогенетическая характеристика и лечение больных хроническим токсический гепатит ,на фоне хронического обструктивного заболевания легких"( № гос.регистрации 0113U004378 ) .

Целью работы было изучение влияния препарата Гепа-мерц и нуклеината на уровень продуктов липопероксидации – малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгат (ДК), в динамике лечения больных с ХТГ на фоне ХОЗЛ.

Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось две группы больных ХТГ на фоне ХОЗЛ в возрасте от 25 до 55 лет. Все больные, находившиеся под наблюдением, были разделены на две группы - основную (39 человек) и сопоставления (35 пациентов), обе группы были рандомизированы по возрасту, полу и тяжестью ХТГ и степенью ХОЗЛ. Диагноз ХТГ был выставлен в соответствии со стандартизированными Протоколами диагностики и лечения болезней органов пищеварения (Приказ МЗ Украины № 271 от 13.06.2005 г.) на основании данных анамнеза, клинического и инструментального обследований, с обязательным учетом биохимических показателей, характеризующих функциональное состояние печени. Для исключения вирусного поражения печени было проведено исследование сываротки крови обследованных на маркеры вирусных гепатитов (ВГ) - ВГВ, ВГС и ВГD с помощью ИФА. При наличии маркеров ВГ в крови эти больные были исключены из дальнейшего исследования. Диагноз ХОЗЛ устанавливали на основании общеклинических, лабораторных и инструментальных (спирография, рентгенография органов грудной клетки) методов обследования.

Больные ХТГ на фоне ХОЗЛ обеих групп получали общепринятую терапию ХТГ согласно стандартизированных протоколов диагностики и лечения болезней органов пищеварения (Приказ МЗ Украины № 271 от 2005 г.). Кроме того, больные основной группы в ходе лечения получали дополнительно Гепа - мерц внутрь по 1 пакетику гранулята, предварительно растворив в 200 мл жидкости, 2-3 раза в день в течении 20-25 дней подряд и нуклеинат по 500 мг (2 капсулы) 2 - 3 раза в день в течении 20-25 дней подряд.

Общепринятые лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови и мочи, изучение содержания глюкозы в крови. Для оценки функционального состояния печени изучали с помощью унифицированных методов следующие биохимические показатели: уровень общего билирубина и его фракций (прямую и непрямую), активность сывароточных аминотрансфераз – АлАТ и АсАТ; показатель тимоловой пробы. Исследование уровня МДА [1] и ДК [2] в плазме крови осуществляли спектрофотометрически.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере Intel Pentium Core 2 Duo 2,33 GHz с помощью одно - и многофакторного дисперсионного анализа (пакеты лицензионных программ Microsoft Office 2007, Microsoft Exel Stadia 6.1/prof и Statistica 6,0), при этом учитывали основные принципы использования статистических методов в клинических испытаниях лекарственных препаратов [5] .

Полученные результаты и их обсуждение. До начала лечения все больные с ХТГ на фоне ХОЗЛ предъявляли жалобы на общую слабость, недомогание, нарушение сна, снижение работоспособности, аппетита, плохое эмоциональное состояние, повышенную утомляемость, тяжесть в правом подреберье, нередко - горечь во рту . При объективном обследовании у всех больных отмечалась субиктеричность склер, печень выступала на 3-4 см из-под края реберной дуги, плотной консистенции. Биохимические показатели у пациентов, находившихся под наблюдением , характеризувались умеренной билирубинемией ( 23,5-30,6 мкмоль / л ), повышением содержания прямого (связанного) билирубина в сыворотке крови (5,3-12 , 6 мкмоль / л), гипертрансфераземией (активность АлАТ была повышена в пределах 1,2-2,6 ммоль / г • л , АсАТ - 0,85-1,9 ммоль / г • л ) , повышением показателя тимоловой пробы (в пределах 6,0-8,9 ед.). У части больных отмечался также рост активности экскреторных ферментов - ГГТП и ЩФ , а также достоверное повышение уровня холестерина и липопротеидов в сыворотке крови, что свидетельствовало о наличии частичного внутрипеченочного холестаза .

Так, (таблица 1) уровень МДА у больных основной группы до лечения составлял в среднем (7,82±0,35) мкмоль/л, что превышало соотвествующий показатель нормы в 2,41 раза (Р<0,001), у пациентов группы сопоставления – в среднем (7,69±0,4), что было в 2,37 раза было больше нормы в 2,37 раза (Р<0,001). Концентрация промежуточных продуктов липопероксидации - ДК у лиц основной группы было в среднем (19,2±0,5) мкмоль/л, что в 2,08 раза выше нормы (Р<0,001), у больных группы составления – в среднем (18,8±0,6) мкмоль/л, что в 2,03 раза превышало норму (Р<0,001).

Таблица 1. Показатели ПОЛ у больных ХТГ на фоне ХОЗЛ до начала лечения (М±m)

Биохимические показатели	Норма	Группы больных		Р
		основная (n=39)	сопоставления (n=35)
МДА, мкмоль/л	3,25±0,06	7,82±0,35***	7,69±0,4***	>0,05
ДК, мкмоль/л	9,22±0,09	19,2±0,5***	18,8±0,6***	>0,05

Примечания: в табл. 1 и 2 достоверность разницы относительно нормы * - при Р<0,05, ** - Р<0,01, *** - Р<0,001; столбик Р - достоверность разницы между показателями основной группы и группы сопоставления.

При анализе влияния комбинации препаратов Гепа-мерц и нуклеината на биохимические показатели, которые характеризуют уровень ПОЛ было установлено, что в основной группе у превалирующего большинства больных отмечена практически полная нормализация всех изученных показателей (таблица 2).

Таблица 2. Показатели ПОЛ у больных с ХТГ на фоне ХОЗЛ после завершения лечения (М±m)

Биохимические показатели	Норма	Группы больных		Р
		основная (n=39)	сопоставления (n=35)
МДА, мкмоль/л	3,25±0,06	3,32±0,25	5,24±0,3**	<0,05
ДК, мкмоль/л	9,22±0,09	9,31±0,3	13,2±0,5**	<0,05

Действительно, при применении комбинации препаратов Гепа-мерц и нуклеинат уровень МДА в сыворотке крови больных основной группы в динамике лечения уменьшился в среднем в 2,36 раза и составил (3,32±0,25) мкмоль/л, ДК - в 2,06 раза и равнялся (9,31±0,3) мкмоль/л, что достоверно не отличалось от нормы. В то же время у пациентов группы сопоставления, получавших общепринятое лечение, снижение изученных показателей было менее существенным, а именно концентрация МДА в сыворотке крови в ходе лечения снизилась лишь в 1,47 раза, при этом данный показатель на момент завершения лечения равнялся в среднем (5,24±0,3) мкмоль/л, что превышало норму в 1,61 раза и соответствующий показатель в группе сопоставления – в 1,58 раза; уровень ДК в сыворотке крови уменьшился в 1,42 раза и составлял после лечения (13,2±0,5) мкмоль/л, что было в среднем в 1,43 раза выше нормы и в 1,42 раза больше, чем значения данного показателя в основной группе пациентов.

Таким образом, включение Гепа-мерц и нуклеината в комплекс лечения больных ХТГ на фоне ХОЗЛ способствует практически полной нормализации биохимических показателей, которые характеризуют уровень ПОЛ. У лиц, которые получали лишь общепринятое лечение, отмечалась незначительная позитивная динамика биохимических тестов, которые характеризуют уровень ПОЛ и на момент завершения терапии изученные показатели оставались достоверно измененными как относительно соответствующего показателя в основной группе, так и относительно соответствующих показателей нормы.

1. Полученные данные свидетельствуют, что включение современных препаратов Гепа-мерц и нуклеината в комплексе лечения больных с ХТГ на фоне ХОЗЛ способствует восстановлению метаболического гомеостаза, а именно - уменьшению выраженности процессов ПОЛ. Поэтому полученные результаты позволяют считать, что включение современного иммуноактивного препарата нуклеината и гепатопротектора Гепа-мерц в комплекс лечебных мероприятий патогенетически обосновано и клинически целесообразно, что позволяет рекомендовать применение данной комбинации препаратов при комплексной терапии больных ХТГ на фоне ХОЗЛ.

Выводы

2. Уровень МДА у больных основной группы до начала лечения составлял в среднем (7,82±0,35) мкмоль/л, что превышало соотвествующий показатель нормы в 2,41 раза (Р<0,001), у пациентов группы сопоставления – в среднем (7,69±0,4), что было в 2,37 раза было больше нормы в 2,37 раза (Р<0,001). Концентрация промежуточных продуктов липопероксидации - ДК у лиц основной группы равнялась в среднем (19,2±0,5) мкмоль/л, что было в 2,08 раза выше нормы (Р<0,001), у больных группы составления – в среднем (18,8±0,6) мкмоль/л, что в 2,03 раза превышало норму (Р<0,001).

3. При анализе влияния комбинации препаратов Гепа-мерц и нуклеината на биохимические показатели, которые характеризуют уровень ПОЛ было установлено, что в основной группе у превалирующего большинства больных отмечена практически полная нормализация всех изученных показателей

4. Включение современного иммуноактивного препарата нуклеината и гепатопротектора Гепа-мерц в комплекс лечебных мероприятий патогенетически обосновано и клинически целесообразно, что позволяет рекомендовать применение данной комбинации препаратов при комплексной терапии больных ХТГ на фоне ХОЗЛ.

Література

1. Андреев Л.И. Методика определения малонового диальдегид / Л.И. Андреев, Л.А. Кожемякин // Лабораторное дело. – 1988. - № 11. – С. 41-43.

2. Гаврилов Б.В. Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови по УФ-поглощению гептановых и изопропанольных экстрактов / Б.В. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лабораторное дело. – 1988. – № 2. С. 60-63.

3. Гепа-мерц Інструкція до клінічного застосування. Наказ МОЗ України № 686 від 27.11.2008 р

4. Гріненко Н.Г. Хронічні токсичні гепатити / Н.Г. Гріненко, О.В. Купрашенко // Журн. практичного лікаря. - 2008. - № 5/6. - C. 53-54.

5. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. – Киев: Морион, 2002. – 160 с.

6. Нуклеїнат. Інструкція до клінічного застосування. Затверджена Наказом МОЗ України від 18.08.2006 р., № 573.

7. Опыт применения препарата «Нуклеинат» в лечении часто болеющих воспалительными заболеваниями органов дыхания // Ж.Д. Семидоцкая, Т.В. Бездетко, И.А. Чернякова, Т.Ю. Химич // Імунологія та алергологія. – 2007. - № 2. – С. 68-69.

8. Перцева Т.А. ХОЗЛ: современное состояние проблемы / Т.А. Перцева // Український пульмонологічний журнал. - 2010. - № 1. - C. 18-19 

9. Полунина Т.В. Медикаментозные гепатиты / Т.В. Полунина, И.В. Маев // Фарматека. – 2006. – № 12 (127). – С. 63-71.

10. Ткачук З.Ю. Вплив препаратів нуклеїнових кислот на агрегацію тромбоцитів in vitro / З.Ю. Ткачук // Доповіді Національної академії наук України. – 2008. - № 8. – С. 164-168.

11. Ткачук З.Ю. Вивчення протизапальної дії препаратів нуклеїнових кислот на моделі агрегації тромбоцитів in vitro / З.Ю. Ткачук, Л.В. Ткачук, В.В. Ткачук // Вісник фармакології та медицини. – 2010. - № 5. – С. 44-48.

12. Фещенко Ю.И. Новая редакция глобальной инициативы по ХОЗЛ / Ю.И. Фещенко // Український пульмонологічний журнал. - 2012. - № 2. - C. 6-8.

13. Юдина Л.В. ХОЗЛ - алгоритм постановки диагноза и выбора метода лечения на амбулаторном приеме / Л.В. Юдина // Український хіміотерапевтичний журнал. -2012. - № 1/2. - C. 114-115.

14. Chronic obstructive pulmonary disease diagnosis: The simpler the better? Not always / Di F. Marco, C. Tantucci, G. Pellegrino, S. Centanni // Eur. J. Intern. Med. – 2013. - № 24(3). – Р. 199-202.

15. Mechanism-based bioanalysis and biomarkers for hepatic chemical stress / D.J. Antoine, A.E. Mercer, D.P. Williams, B.K. Park // Xenobiotica. – 2009. - №39 (8). – Р. 565-577.

Резюме

Труняков М.В., Тєрьошин В.О. Вплив комбінації препарату гепа-мерц та нуклеїнату на показники перекісного окислення ліпідів в хворих на хронічний токсичний гепатит на тлі хронічного обструктивного захворювання легень.

Вивчений вплив комбінації Гепа-мерц та нуклеїнату на показники перекісного окислення ліпідів у хворих на хронічний токсичний гепатит (ХТГ), сполучений з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ). У хворих з ХТГ, сполучений з ХОЗЛ до початку лікування виявляються зміни вмісту продуктів ліпоперогксідаціі - малонового діальдегіду та дієнових кон'югат в сироватці крові.. Застосування комбінації Гепа-мерц та нуклеїнату обумовлює нормалізацію вивчених показників у обстежених хворих.

Ключові слова: хронічний токсичний гепатит, хронічне обструктивне захворювання легень, перекісне окислення ліпідів, Гепа-мерц, нуклеїнат, лікування.

Resume

Trunyakov M.V., Tereshin V.A. Influence of combination of preparations of Hepa-merc and nucleinat on the peroxide oxidation of lipids for patients with chronic toxic hepatitis on a background chronic obstructive lung disease.

Influence of Hepa-merc and nucleinat on the peroxide oxidation of lipids at the patients with chronic toxic hepatitis (CTH) on a background chronic obstructive lung disease (COLD) was studied. At the patients with CTH on a background COLD before treatment discover changes the level of lipoperoxidation products - malon dialdehyde and diens conjugates in the blood serum. Application of Hepa-merc and nucleinat combination provided normalization of the studied indexes at the inspected patients.

Key words: chronic toxic hepatitis, chronic obstructive lung disease, peroxide oxidation of lipids, Hepa-merc, nucleinat, treatment.