Медицина / 7. Клиническая медицина

К. б. н. Осколок Л. Н.

Российский национальный исследовательский

медицинский университет имени Н. И. Пирогова

Роль липидов в прогрессировании

инсулинорезистентности

Инсулинорезистентность (ИР) – главное звено патогенеза сахарного диабета 2-го типа (СД-2). Под ИР понимают снижение всех биологических эффектов инсулина, поэтому для решения вопроса о причинах возникновения ИР необходимо уделить особое внимание либо самому инсулину, либо рецептору к инсулину, либо к внутриклеточным процессам, запускаемым взаимодействием инсулина с рецептором. Установлена связь ИР с мутацией и нарушением экспрессии генов инсулина, проинсулина, тирозинкиназы инсулинового рецептора, мембранного гликопротеина РС-1, α₂-SH-ликопротеина, внутриклеточного инсулинового посредника IRS-1, Rad, GLUT-2 и GLUT-4, гексокиназы II, гликогенсинтетазы, глюкокиназы, амилина. При наличии наследственной предрасположенности клинические проявления СД-2 появляются, как правило, в среднем и пожилом возрасте. Для ИР характерно мультифакториальное или аддитивно-полигенное наследование с пороговым эффектом и провоцирующей ролью факторов внешней среды (избыточное потребление углеводов и жиров при несоответствующем расходовании энергии, злоупотребление алкоголем, курение). Абдоминально-висцеральное ожирение, пубертатный период, беременность, пожилой возраст, эндокринные заболевания и другие факторы способствуют прогрессированию ИР.

Известно, что рецептор к инсулину представляет собой тетрамерную белковую структуру, встроенную в плазматическую мембрану клетки (ЦПМ) и включает две субъединицы. α-субъединица контактирует с инсулином, β-субъединица (интегральный, трансмембранный белок) передает информацию на активацию внутриклеточных обменных процессов, эндоцитоз гормонально-рецепторного комплекса, лизосомальный протеолиз инсулина и возвращение субъединицы рецептора в ЦПМ. Рецепторы к инсулину постоянно синтезируются и распадаются. При взаимодействии инсулина с рецептором-тирозинкиназой происходит активация тирозинкиназы и фосфорилирование белков. Инсулин стимулирует захват глюкозы мышечными и жировыми клетками, синтез гликогена и белков через PI-3-K и активацию протеинкиназы B. Стимуляция экспрессии транспортера глюкозы, эндотелин-синтетазы, роста гладкомышечных клеток сосудов осуществляются при участии митогенного активатора белка. Вышесказанное свидетельствует о сложном взаимодействии многих факторов мембран клетки, цитоплазмы и органелл. Важную роль в этом энергетически зависимом процессе играет состояние рецепторного аппарата, пластических и биосинтетических процессов клетки.

Компонентами биологических мембран являются липиды, белки и гликопротеины, которые находятся в постоянном движении. Наиболее подвижными являются жидкие липиды бислоя. Аннулярные липиды менее подвижны и входят в состав липопротеиновых комплексов. Физико-химическое состояние липидов влияет на конформационные свойства, подвижность, доступность активных белковых центров, возможность образования полиферментных комплексов. К мембранным липидзависимым белкам относятся цитохромоксидаза, Na⁺, K⁺-АТФаза, Са²⁺-АТФаза, аденилатциклаза, гексокиназа, глюкозо-6-фосфатаза, пируватоксидаза, 5-нуклеотидаза, ацил-СоА. Это интегральные белки, выполняющие функции рецепторов, ферментов, транспортёров, регуляторов метаболических и других функций клетки. С мембранами связана активность вторичных мессенджеров, ионных каналов и ионообменных механизмов.

При нарушении структурной целостности биологических мембран нарушается гомеостаз клетки, её энергообеспечение, пластические и биосинтетические функции, деятельность ядра, рецепторный аппарат и внутриклеточная регуляция функций клетки. Эволюционно сформированы типовые механизмы повреждения биологических мембран, которые не зависят от вида фактора, вызвавшего повреждение, и присущи всем клеткам. Это резкий дефицит энергии, интенсификация перекисного окисления липидов (ПОЛ), гидролиз мембранных липидов эндогенными липазами и фосфолипазами, повреждение мембран амфифильными соединениями и детергентами, выраженный внутриклеточный ацидоз (рН<6,8), растяжение и микроразрывы мембран при набухании клеток и их органелл, активация системы комплемента, повреждение мембран макромолекулами и иммунными комплексами. Эти механизмы взаимно обусловливают друг друга.

Наличие первичных генетически обусловленных нарушений способствует снижению биологического действия инсулина. В клетки мышечной и жировой ткани меньше поступает глюкозы, возникает энергодефицит. Накапливаются недоокисленные продукты жирового, углеводного и белкового обмена (молочная кислота, свободные жирные кислоты (СЖК), ацилкарнитин, ацил-СоА, высокотоксичные средне- и низкомолекулярные продукты деградации белков), продукты катаболизма адениловых нуклеотидов (АДФ, АМФ), восстановленные переносчики (НАДН, НАДФН). Возникает внутриклеточный ацидоз, нарушается работа АТФ-зависимых ионных каналов, угнетаются пластические и биосинтетические реакции в клетке. Происходит дефосфорилирование мембранных белков, обусловливающее нарушение белок-липидных взаимоотношениий, повышение доступности фосфолипидов к действию фосфолипаз C и A₂ , активацию образования свободных радикалов, закрытие каналов пассивного транспорта Са²⁺ в клетках, изменение заряда и конформационных свойств белков, в том числе инсулиновых рецепторов, это усугубляет ИР.

Внутриклеточный ацидоз возникает вследствие дефицита энергии, гидролиза макроэргических соединений, активации анаэробного гликолиза, накопления недоокисленных продуктов метаболизма жиров и углеводов, снижения утилизации Н⁺ из-за снижения синтеза АТФ, восстановления НАД и НАДФ до НАДН и НАДФН, увеличения уровня внутриклеточного Са²⁺. При снижении рН ниже 6,8 повреждаются мембраны клетки и внутриклеточные процессы, угнетается активность ферментов, в том числе ферментов гликолиза, усугубляется дефицит энергии, повышается гидролитический эффект эндогенных фосфолипаз, активируется ПОЛ, изменяются конформационные свойства мембранных белков, активируются лизосомальные фосфолипазы и протеазы, прямо повреждаются белки мембран, следовательно ацидоз способствует прогрессированию ИР.

Дефицит энергии, снижение активности цитохром с-оксидазы, катализирующей конечный этап процесса полного четырехэлектронного восстановления О₂ до Н₂О, повышение активности прооксидантов (НАДФН, НАДН, холестерин и его производные) и снижение активности антиоксидантной системы (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), превалирование скорости генерации липидных метаболитов над скоростью их потребления (выведения) обусловливают накопление продуктов ПОЛ и кислородных радикалов. Интенсификация ПОЛ оказывает повреждающее воздействие на липидные, белковые и гликопротеиновые компоненты мембран. В липидном бислое мембран формируются сквозные полярные каналы (перекисные кластеры), увеличивается пассивная проницаемость мембран для K⁺, H⁺, Na⁺, Ca²⁺ и H₂O и снижается их электрическая стабильность. Изменяется количественный и качественный состав мембран, в частности уменьшается количество полиненасыщенных жирных кислот в мембранах, происходит делипидизация и «разрыхление» гидрофобной области липидного бислоя мембран, повышается доступность липидов для фосфолипаз. Функции белковых компонентов мембран нарушаются вследствие снижения текучести аннулярных липидов, повышения доступности белков для протеаз, окисления SH-групп белков до обратимого или необратимого состояния, образования поперечных белковых «сшивок» и ковалентно связанных белковых полимеров, необратимо инактивирующих белки, в частности Са²⁺-АТФазу. Ослабление липид-белковых взаимодействий обусловливает выход интегральных белков из мембраны и уменьшение числа инсулиновых рецепторов в ЦПМ.

Дефицит энергии, активация ПОЛ, нарушение барьерной функции ЦПМ, снижение электрического трансмембранного потенциала резко повышают внутриклеточный уровень Са²⁺. Это ведет к активации Са²⁺- зависимых протеаз и фосфолипаз мембран клетки и органелл (кроме лизосомальных). Повышение проницаемости мембран органелл клетки (митохондрий, рибосом, шероховатого эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи и ядра) нарушает энергетическую, пластическую, биосинтетическую функции клетки, как следствие нарушается экзоцитоз гормонально-рецепторного комплекса и синтез инсулиновых рецепторов. Избыток Са²⁺ внутри клетки способствует образованию кислородных радикалов, субстратов ПОЛ (полиненасыщенных жирных кислот), снижению активности антиоксидантной системы. Повышение осмотического давления в клетке, набухание органелл и клетки, растяжение и микроразрывы необратимо повреждают мембраны клетки и рецепторный аппарат. Активация фосфорилазы гликолиза усиливает внутриклеточный ацидоз. Активация Са²⁺-зависимых эндонуклеаз повреждает ядерный хроматин, что в сочетании с энергодефицитом и нарушением репаративных процессов в клетке ведет к необратимому повреждению клетки.

Активации фосфолипаз и усилению гидролиза мембранных фосфолипидов способствуют повышенный уровень Са²⁺, внутриклеточный ацидоз, нарушение метаболизма адениловых нуклеотидов и энергодефицит, интенсификация ПОЛ, нарушение биосинтеза фосфолипидов и преобладание процессов аккумуляции продуктов фосфолиполиза. Продукты гидролиза фосфолипидов и триацилглицеридов (СЖК, их недоокисленные метаболиты, СоА и карнитинпроизводные) являются водорастворимыми амфифилами. При СД-2 наблюдается избыток в крови СЖК, что объясняется как энергодефицитом, так и избыточной секрецией СЖК адипоцитами при ожирении. В низкой концентрации амфифилы, встраиваясь в гидрофобный слой мембраны, стабилизируют мембрану, удаляют Са²⁺ из связи с фосфолипидами, изменяют функции мембранных липидзависимых белков. В высокой концентрации амфифилы повреждают мембрану, формируя мицеллы, выталкивая кальций, отдельные фосфолипиды и белки из мембраны. Несколько мицелл могут формировать пору, внутренняя часть которой образована гидрофильными головками. Повышается неселективная проницаемость ЦПМ и мембран органелл, увеличивается внутриклеточное содержание Na⁺ и Ca²⁺. Повышение осмотического давления в клетке обусловливает избыточное поступление в клетку воды из внеклеточного пространства. При растяжении и микроразрывах мембран нарушается барьерная функция мембран (осмотическая гибель клетки). Фосфолипазы мембран лизосом активируются ионами водорода (рН< 5,0), нарушается структура мембран, повышается их проницаемость, ферменты лизосом выходят в цитозоль и участвуют в аутолизе клетки. Это происходит на стадии перехода обратимых изменений в необратимые или даже уже после гибели клетки.

Для СД-2 характерна гипергликемия натощак и после приема пищи. В этих условиях происходит гликозилирование белков – необратимое без участия ферментов присоединение глюкозы к e-аминогруппе белка. Нарушение структуры проинсулина, инсулина и его рецепторов активирует иммунную систему и синтез антител. Активация системы комплемента и аутоиммунное повреждение клеток обусловливают ИР и относительную недостаточность инсулина. Формирование большого мембраноатакующего литического комплекса (поры в липидном слое мембраны) и «разрыхление» плазматической мембраны, способствуют погружению инсулинового рецептора вглубь клетки, разрыву ЦПМ и ферментативному разрушению рецептора. Уменьшение числа инсулиновых рецепторов в ЦПМ (десенситизация) может быть обусловлено длительным избыточным действием инсулина при гиперинсулинемии на фоне энергодефицита. Происходит активация ПОЛ, повреждение инсулиновых рецепторов, изменение их строения, нарушение целостности мембран клетки и органелл, изменение генетического аппарата клетки, уменьшение синтеза, экспрессии и сродства рецепторов к инсулину.

Итак, в прогрессировании ИР на фоне наследственной предрасположенности важную роль играют типовые механизмы повреждения биологических мембран, нарушающие рецепторный аппарат клетки и внутриклеточную регуляцию её функций, пластическое обеспечение и деятельность ядра, рибосом и других органелл клетки. Прямое повреждение инсулиновых рецепторов высокотоксичными средне-и низкомолекулярными продуктами деградации белков и конформационные изменения рецепторов холестерином и этанолом при избыточном потреблении жиров, углеводов, алкоголя и курении усугубляют этот процесс.

Литература:

1. Метаболический синдром. / Под ред. Г. Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.

2. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. 368 с.

3. Метаболический синдром. / Под ред. В. Фонсеки. М.: Практика, 2011. 272 с.

4. Руководство по наркологии. / Под ред. Н. Н. Иванца. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. 944 с.