Медицина/6. Экспериментальная и клиническая фармакология

Ладутько Ю.М., Смехова И.Е.

ГБОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия, Санкт-Петербург, Россия

ОЦЕНКА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

В настоящее время Россия занимает лидирующие позиции среди европейских стран по количеству сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Самыми распространенными из них являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца.

Многообразие лекарственных средств (ЛС) на отечественном фармацевтическом рынке определяется не столько большим количеством классов антигипертензивных средств и самих препаратов, но и огромным количеством воспроизведенных препаратов (генериков). Их доля в России по объему продаж составляет около 80% [1]. В стандартных схемах лечения ССЗ широко используются препараты индапамида, атенолола, триметазидина, для которых в РФ зарегистрировано более 20 генериков для каждого. Генерическая замена – один из наиболее очевидных способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемый во всем мире. Подавляющее большинство пациентов в России по своим финансовым возможностям могут себе позволить только генерики [2]. До 32% взрослого населения принимает меньше ЛП, чем необходимо, из-за их высокой стоимости [3]. Поэтому уменьшение стоимости ЛС, в т.ч. за счет применения менее дорогого, но эффективного исследования качества лекарственных препаратов (ЛП), актуально.

В связи с расширением фармацевтического рынка за счет генериков возникают вопросы оценки идентичности их действия по сравнению с оригинальными препаратами, и необходимости проведения исследований по определению их взаимозаменяемости, т.к. эффективность, безопасность, а также выраженность побочных эффектов воспроизведенных ЛП могут существенно различаться [4, 5].

К генерикам и оригинальным ЛП должны быть применимы одинаковые требования: высокое качество, необходимая эффективность и безопасность [6]. С целью обеспечения взаимозаменяемости при фармакотерапии генерики должны быть фармацевтически, биологически и терапевтически эквивалентны оригинальному препарату.

Фармацевтически эквивалентными считаются лекарственные препараты, содержащие одно и то же количество одной и той же активной фармацевтической субстанции (АФС) в одной и той же лекарственной форме, отвечающие требованиям одних и тех же стандартов качества [7].

Целью исследования явилось изучение кинетики растворения некоторых генериковых ЛС, применяемых для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, для оценки их фармацевтической эквивалентности в соответствии с рекомендациями ВОЗ и ЕМА.

Для исследования были выбраны таблетки и капсулы индапамида (10 производителей), атенолола (5 производителей) и триметазидина (9 производителей), представленные на российском фармацевтическом рынке.

В качестве препарата сравнения для индапамида был выбран оригинальный препарат Арифон, производства «Лаборатории Сервье Индастри». Для атенолола и триметазидина, в связи с отсутствием оригинальных и в соответствии с рекомендациями ВОЗ, в качестве препаратов сравнения были выбраны препараты Атенолол-Акри (ОАО «Химико-фармацевтический комбинат “Акрихин”») и Медарум (ЗАО Фармацевтическое предприятие «Оболенское»).

Помимо активного ингредиента, фармацевтически эквивалентные ЛП должны содержать одинаковые вспомогательные вещества (ВВ). В состав таблеток должны входить обычно используемые, хорошо изученные ВВ, не влияющие на всасывание АФС и на моторику ЖКТ. Чем ближе воспроизведенные препараты по составу к препаратам сравнения, тем более вероятна их эквивалентность. Установлено, что, в отличие от препаратов сравнения генерики таблеток индапамида, триметазидина, атенолола некоторых производителей содержали супердезинтегранты: натрия карбоксиметилкрахмал, натрия кроскармеллозу, крахмала натрия гликолят. Наличие этих супердезинтегрантов, по-видимому, способствовало более быстрому высвобождению АФС из таблеток этих производителей. В то же время все ВВ, входящие в состав исследуемых генериков, типичны для таблеток и капсул, хорошо изучены и широко используются.

Фармацевтическую эквивалентность исследуемых генериков определяли по тесту «Растворение» в условиях, рекомендованных их нормативной документацией (НД) или Фармакопеей США (USP). В настоящее время оценка препаратов по этому тесту в фаракопейном анализе проводится по одной временной точке. Для установления фармацевтической эквивалентности мы строили кривые растворения и рассчитывали коэффициент подобия (f₂).

Установлено, что в среде кислоты хлористоводородной (0,1М НС1) почти все таблетки индапамида соответствовали требованиям НД: к 60 мин из них высвободилось более 75% АФС (рис. 1а). В то же время в среде фосфатного буферного раствора с рН 6,8 (ФБ) требованиям соответствовали лишь генерики двух производителей 3 и 6 (рис. 1б). Из таблеток Арифон^® (1) индапамид высвобождался с наименьшей скоростью как в ФБ, так и в 0,1М растворе НС1. Различие в растворении наблюдалось не только между таблетками различных производителей, но и между сериями одного и того же предприятия (например, серии 4а и 4б) (разница статистически достоверна). Независимо от применяемой методики, лучшие результаты растворения получены для капсул, что закономерно для данной ЛФ по сравнению с таблетками, а также для таблеток генериков производителей 3 и 6. Учитывая значение коэффициента подобия (в среде ФБ f₂ = 53,30) это позволило считать данные таблетки фармацевтически эквивалентными между собой. На основании полученных результатов в качестве дифференцирующей методики теста «Растворение» для таблеток индапамида нами было предложено использование методики оригинального препарата.

1а. Методика НД: 0,1М НС1, ЛМ, 100об/мин	1б. Методика USP: ФБ, ВК, 100об/мин
Рисунок 1. Кривые растворения индапамида из таблеток, п/о, различных производителей.

Испытание растворения таблеток атенолола проводили в среде ацетатного буферного раствора с рН 4,5 (АБ) по методике Фармакопеи США, а также в растворе 0,1М НС1 по методике НД. В среде АБ требованиям соответствовали все исследуемые препараты: к 30 мин высвобождалось более 80% АФС. Однако растворение проходило с разной скоростью (рис.2а). С наибольшей атенолол высвобождался из таблеток производителя 1 (препарат сравнения), с наименьшей - из таблеток производителя 4 (серия 4а). Высвобождение атенолола из генериков в среде 0,1М НС1 также проходило с разной скоростью (рис 2б). Однако к 45 мин из всех таблеток в среду растворения перешло требуемое количество вещества. Различие в растворении наблюдалось также и между сериями таблеток одного и того же предприятия. Так, из двух серий генериков атенолола производителя 4 (серии 4 и 4а) к 15 мин высвободилось соответственно 48,9 % и 94,1% (разница статистически достоверна). Независимо от применяемой методики, лучшие результаты растворения получены для таблеток производителя 1 (препарат сравнения). Подобным препарату 1 в соответствии со значением f₂ можно считать лишь генерик производителя 5 (серия 5а) в среде НС1 (f₂=64,10). Для остальных генериков коэффициент подобия относительно препарата сравнения 1 в обеих средах ниже 50. Однако, некоторые из них фармацевтически эквивалентны между собой (в среде АБ - генерики производителей 3 и 5 (f₂=56,56); а также 2 и 5 (f₂=55,18); а в среде НС1 - производителей 2 и 3 (f₂=64,87). Условия, приведенные в USP для таблеток атенолола, позволяют дифференцировать кривые растворения. Эти же условия рекомендованы USP для оценки биоэквивалентности таблеток атенолола.

2а. Методика USP: АБ, ЛМ, 50об/мин	2б. Методика ФСП: 0,1М НС1, ЛМ, 50 об/мин
Рисунок 2. Кривые растворения атенолола из таблеток различных производителей

Методика теста «Растворение» для таблеток триметазидина в нормативной документации различных производителей унифицирована. Требованиям при определении по одной точке соответствовали генерики триметазидина всех производителей, однако, растворение проходило с различной скоростью (рис.3). Из таблеток генериков 1-5 за 15 мин в среду растворения перешло более 85% триметазидина, что позволило сделать вывод об эквивалентности кинетики растворения этих препаратов без математической оценки. Препараты производителей 6 и 8 достигали этого значения лишь к 30‑ой мин.

Рисунок 3. Кривые растворения триметазидина из таблеток, п/о, различных производителей (условия растворения: 0,05М НС1, ЛМ, 50об/мин)

Таким образом, проведенное изучение фармацевтической эквивалентности ЛП, выпускаемых разными отечественными и зарубежными производителями, на примере таблеток атенолола, капсул и таблеток, п/о, индапамида и триметазидина, показало, что, удовлетворяя требованиям теста «Растворение» по норме высвобождения к заданному времени, ЛП во многих случаях различаются профилями растворения. Тесты «Растворение», применяемые в настоящее время, не позволяют получить адекватную информацию об эквивалентности генериков, что вызывает необходимость использовать для этого построение кривых растворения. Условия изучения высвобождения атенолола и индапамида из таблеток, позволяющие дифференцировать профили растворения генериков, целесообразно использовать для проверки постоянства межсерийного качества выпускаемой продукции.

Литература:

1. Юргель, Н.В. Анализ состояния фармацевтического рынка России / Н.В. Юргель // Ремедиум. – 2009. – №2. – С.7.

2. Белоусов, Ю.Б. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России (ПИФАГОР II) / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов и др. // Качественная клиническая практика. – 2004. – №1. – С. 17-27.

3. Polli, J.E. In Vitro studies are sometimes better than conventional human pharmacokinetic in vivo studies in assessing bioequivalence of immediate-release solid oral dosage forms / J.E. Polli // The AAPS J. – 2008. – Vol.10, N2. – P. 289-299.

4. Давыдова, К.С. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств / К.С. Давыдова // Фармация. – 2011. – №3. – С. 51-54.

5. Марцевич, С.Ю. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? [Электронный ресурс] / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, Н.А. Дмитриева, В.Г. Белолипецкая // 2008. – Режим доступа: http://www.kardioforum.ru/article.aspx?id=40&rid=18.

6. Конюшкова, А.Н. Обзор требований к исследованиям биоэквивалентности генерических лекарственных средств. Требования FDA / А.Н. Конюшкова, А.Ю. Савченко, К.С. Давыдова и др. // Ремедиум. – 2011. – №5. – С. 54–56.

7. Смехова, И.Е. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов (обзор) / И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, И.А. Кондратьева и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2013. - № 2. – С. 50-61.