УДК 619

УДК 619.895-002:616.345.52.16:612. 254

ВЛИЯНИЕ РЕАМБЕРИНА НА УРОВЕНЬ НИТРАТОВ/НИТРИТОВ

В КРОВИ БОЛЬНЫХ ФЕБРИЛЬНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Радионова С.И., Рачкаускас Г.С.

ГУ "Луганский государственный медицинский университет"

Луганская областная клиническая психоневрологическая больница

Вступление. Фебрильная шизофрения (ФШ) - особая форма шизофрении, при которой наряду с выраженными психическими расстройствами наблюдается выраженная соматическая симптоматика в виде острого лихорадочного состояния, часто с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и возникновением инфекционно-токсического шока [19, 21, 22, 24]. Течение ФШ всегда тяжелое, а прогноз заболевания сомнителен или неблагоприятен [19, 24].

Основной проблемой в настоящее время является разработка эффективных патогенетически обоснованных подходов к лечению больных ФШ [25]. До настоящего времени практически нет работ, посвященных изучению особенностей биохимического статуса при данном заболевании. Основным заданием на сегодняшний день является не только восстановление нарушенных психических функций, но и восстановление биохимического и иммунологического гомеостаза, нарушенного во время острого приступа фебрильной кататонии [12].

В наших предыдущих работах были отображены некоторые клинические, иммунологические и биохимические аспекты развития ФШ [6, 7, 13-17]. В настоящее время существенная значимость в регуляции метаболизма и иммунного гомеостаза организма предоставляется изучению метаболизма оксида азота (NO), который считается универсальным внутриклеточным мессенджером биохимических реакций [2, 20]. Биохимическим маркером метаболизма оксида азота является концентрация нитратов/нитритов в сыворотке крови [20]. Поэтому можно считать перспективным изучение обмена NO и влияние современных лекарственных средств, в частности препарата с детоксицирующей и антиоксидантной активностью реамберина [1], который раньше уже использовался нами для коррекции показателей энергетического метаболизма у больных ФШ [10].

Связь работы с научными программами, планами, темами: работа осуществлялась в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ (НИР) ГУ "Луганский государственный медицинский университет" и представляет собой фрагмент темы НИР: "Иммуно-метаболические аспекты патогенеза шизофрении и разработка рациональных способов лечения и реабилитации больных с данной патологией" (№ госрегистрации 0106U003363).

Целью работы было изучение влияния современного метаболически активного препарата реамберина на динамику уровня нитратов/нитритов как показателей метаболизма оксида азота у больных ФШ.

Материалы и методы исследования. Обследовано 63 больных с диагнозом ФШ, приступом фебрильной кататонии (F20.11 согласно МКБ-10). Среди обследованных было 38 мужчин и 25 женщин, возраст данных пациентов составлял от 18 до 50 лет. Все больные были разделены на две группы - основную (32 больных) и группу сопоставления (31 пациент), рандомизованные по полу, возрасту и тяжестью течения заболевания. Все обследованные с диагнозом ФШ находились на стационарном лечении в специализированной психоневрологической больнице и получали адекватное лечение с применением детоксицирующих препаратов инфузионным методом, вазо- и кардиотоников, антиоксидантов, при необходимости - антибактериальных средств [5]. Пациенты основной группы дополнительно получали реамберин внутривенно капельно, при тяжелом течении по 400 мл 2 раза в сутки с интервалом 10-12 часов между инфузиями 2-3 дня подряд, и в дальнейшем по 400 мл 1 раз в сутки 4-6 суток подряд в зависимости от достигнутого эффекта. При среднетяжелом течении ФШ реамберин вводили по 400 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки 4-6 дней подряд.

Реамберин - инфузионный препарат с детоксицирующим, антигипоксическим, антиоксидантным, гепато-, нефро- и кардиопротекторным действием [1]. Главный фармакологический эффект реамберина обусловлен наличием в его составе 1,5% соли янтарной кислоты - сукцината натрия, который способен усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, активировать метаболические процессы в цикле Кребса и в результате чего, увеличивать внутриклеточный фонд макроэргических соединений - АТФ и креатинфосфата [3, 4]. Реамберин способен активировать антиоксидантную систему ферментов и тормозить процессы перекисного окисления липидов, проявляет мембраностабилизирующее действие [1].

Кроме общепринятого в психиатрической клинике общеклинического и психопатологического обследования, всем больным, находившихся под наблюдением, изучали показатели метаболизма азота содержание нитратов/нитритов (Н/Н) с помощью реактива Гриса в соответствии с методом [2].

Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили на персональном компьютере Intel Core i5 2,66 GHz за помощью одно- и многофакторного дисперсионного анализа (пакеты лицензионных программ Microsoft Office 2010, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof и Statistica, XLSTAT-Pro для MS Excel, Statistical Package for Social Science) [8]. При этом обязательно учитывали основные принципы использования статистических методов в клинических испытаниях лекарственных средств [9].

Полученные результаты и их обсуждение. В клиническом плане важнейшим симптомом для ранней диагностики ФШ был синдром гипертермии [23], который среди обследованных больных сначала в большинстве случаев носил субфебрильный характер, а потом доходил до фебрильных (38,0 - 39,0 ̊С), а в ряде случаев, при тяжелом течении заболевания, гиперпиретических значений. Температурная кривая у больных ФШ чаще носила неправильный характер, при этом, на фоне субфебрилитета были характерные высокие фебрильные зубцы ("температурные свечи"), которые, как правило, появлялись в разное время суток, без четко выраженной закономерности. Степень проявления психических расстройств у обследованных больных ФШ зависела от тяжести течения заболевания. При тяжелом течении ФШ, которая была отмечена нами у 5 пациентов, шизофренический процесс возникал неожиданно, чрезвычайно остро; заболевание при этом с самого начала имело бурное течение с глубоким затмением сознания и быстро нарастающими кататоническими расстройствами, сочетающихся с выраженными соматическими и вегетативными нарушениями. Показательно, что у всех больных с тяжелым течением ФШ отмечалось переход онейроидного затмения сознания в аментивное. В этот период заболевания пациенты с тяжелым течением ФШ постоянно находились в эмбриональной позе.

В случаях среднетяжелого течения фебрильного приступа, начало шизофренического процесса носило нередко подострый характер. Температура тела у таких больных начинала повышаться на 2-3-ий, реже - 4-6-ой день болезни и чаще носила субфебрильный характер; потом уже, в разгаре болезни, у обследованных пациентов возникали температурные "подскоки" с интервалами в 2-3 дня. С первых же дней приступа закономерно возникали соматические и вегетативные расстройства, выраженность которых увеличивалась к 6-7-ому дню болезни. Психические расстройства при среднетяжелом течении ФШ характеризовались развитием онейроидно-кататонического статуса, который, как правило, возникал на 3-5 день с момента начала фебрильного приступа. Состояние онейроидного затмения сознания сопровождалось частичной или полной отчужденностью больного от окружающей действительности, расстройствами сознания, нередко депрессивными или маниакальным аффектами, признаками кататонии. Ведущим клиническим психопатологическим синдромом при ФШ было нарушение сознания по типу онейроида, которое проявлялось, прежде всего, отчужденностью больных от окружающего мира, наличием ярких фантастических переживаний, что соответствует данным, которые приводятся в специальной литературе [7, 23].

При проведении биохимических исследований было установлено, что в целом содержание Н/Н в сыворотке крови до начала лечения в обеих группах больных (основной и сопоставления) было существенно ниже показателей нормы (табл. 1).

Таблица 1. Содержание Н/Н в крови больных ФШ до лечения (M±m)

Показатель	Группы больных ФШ		Р₂
	основная (n=32)	сопоставления (n=31)
Н/Н, мкмоль/л	5,47±0,13 Р₁<0,01	5,52±0,11 Р₁<0,01	>0,05
Норма Н/Н, мкмоль/л	8,4±0,08

Примечание: в табл. 1-2 Р₁ отражает достоверность разницы между показателями у больных и нормой для содержимого Н/Н в крови; Р₂ - достоверность разницы между уровнем Н/Н в крови больных основной группы и группы сопоставления.

После проведенного лечения у больных отмечалась значительная позитивная динамика. Проявления галлюцинаторной симптоматики значительно уменьшились, бредовые идеи занимали менее значительное место в мышлении больных. Поведение переставало определяться содержанием психопатологической симптоматики. Дефицитарная симптоматика, которая наблюдалась у пациентов, переходила на менее выраженный уровень. Пациенты начали более охотно относиться к близким, общались с окружающими, интересовались своей судьбой и курсом лечения.

При проведении специального биохимического исследования на момент завершения терапии было установлено, что концентрация Н/Н в крови больных основной группы достигала нижнего предела нормы(табл. 2).

Таблица 2. Содержание Н/Н в крови больных ФШ после лечения (M±m)

Показатель	Группы больных ФШ		Р₂
	основная (n=32)	сопоставления (n=31)
Н/Н, мкмоль/л	8,31±0,14 Р₁>0,05	6,45±0,12 Р₁<0,01	<0,01
Норма Н/Н, мкмоль/л	8,4±0,08

У больных ФШ группы сопоставления, получавших лишь общепринятое лечение, концентрация Н/Н в крови, несмотря на некоторую позитивную динамику, оставалась достоверно ниже нормы в среднем в 1,3 раза. Таким образом, общепринятое лечение больных ФШ не обеспечивает четко выраженную позитивную динамику метаболических показателей, в частности концентрации конечных продуктов обмена оксида азота в крови больных ФШ.

Полученные данные свидетельствуют, что применение метаболически активного препарата реамберина в комплексе лечения больных ФШ обеспечивает улучшение обмена NO, о чем свидетельствует четко выраженная тенденция к нормализации концентрации Н/Н в крови пациентов.

Выводы

1. Фебрильная шизофрения (ФШ) начинается остро или подостро, с развития онейроидной кататонии, кататонического возбуждения и затмения сознания по онейроидному типу также тяжелого эндогенного ("метаболического") токсикоза, лихорадочного состояния, обезвоживания организма и сомато-вегетативных нарушений.

2. При биохимическом обследовании было выявлено, что у большинства больных ФШ до начала лечения отмечается существенное снижение концентрации в крови конечных метаболитов NО - нитратов/нитритов, что свидетельствует о нарушении метаболизма оксида азота.

3. При общепринятом лечении больных ФШ не отмечено четко выраженной тенденции к нормализации содержимого метаболитов оксида азота, то есть Н/Н в крови. Это дает основание считать, что лечение лишь общепринятыми препаратами не обеспечивает восстановления метаболического гомеостаза у больных ФШ.

4. Применение современного метаболически активного препарата, который владеет антиоксидантными и детоксицирующими свойствами, реамберина в комплекс лечения больных ФШ обусловливает позитивную динамику, которая характеризовалась нормализацией уровня Н/Н в крови пациентов.

5. Исходя из полученных данных, можно считать патогенетически обоснованным, целесообразным и клинически перспективным использование реамберина в комплексном лечении больных ФШ.

6. Перспективой дальнейших исследований можно считать дальнейшее изучение других механизмов фармакологического действия реамберина у больных ФШ, в частности его влияние на синтез провоспалительных цитокинов в тестах in vitro.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина: пособие для врачей / В.В. Афанасьев. - СПб [Б.и.], 2005. - 44 с.

2. Братик В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В.В. Братик // Украинский ревматологический журнал. - 2003. - № 4 (14). - С. 3-10.

3. Гарник Т.П. Биологическая роль янтарной кислоты в организме и ее содержание в различных видах растительного лекарственного сырья / Т.П. Гарник, В.А. Петрищева, А.П. Мощич // Современные проблемы медицины и фармации: матер. конф. - Симферополь, 1996. - С. 28-34.

4. Головко А.И. Янтарная кислота как средство метаболической коррекции функционального состояния резистентности организма / А.И. Головко, Ю.Ю. Иваницкий, Г.А. Софронов // Современные средства метаболической коррекции в медицине и ветеринарии: мат. конф. - М., 1998. - С. 32-36.

5. Кутько И.И. Современные подходы к лечению шизофрении / И.И. Кутько, Б.В. Михайлов, С.И. Табачников. - Харьков: Око, 2002. - 138 с.

6. Кутько И.И. Оценка эффективности нового препарата реамберина в коррекции метаболических расстройств при лечении больных параноидной шизофренией / И.И. Кутько, В.М. Фролов, Г.С. Рачкаускас // Вестник психиатрии и психофармакотерапії. - 2005. - № 2 (8). - С. 59-64.

7. Кутько И.И. Новые возможности в коррекции метаболических нарушений в больных шизофренией / И.И. Кутько, В.М. Фролов, Г.С. Рачкаускас // Новости медицины и фармакологии. - 2005. - № 19 (179). - С. 19-20.

8. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exсel / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. - Киев: Морион, 2000. - 320 с.

9. Лапач С.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях / С.Н. Лапач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич. - Киев: Морион, 2002. - 160 с.

10. Патент Украины №33196 МПК(2006) А61К36/06 Способ коррекции энергетического метаболизма у больных фебрильной шизофренией / С.И. Радионова, Г.С. Рачкаускас, В.М. Фролов. - Заявка u200802103 от 19.02.2008. Опубл. 10.06.2008, Бюл. № 11.

11. Питер Б. Джонс Шизофрения / Питер Б. Джонс, Питер Ф. Бакли. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 192 с.

12. Полищук И.А. Биохимические синдромы в психиатрии / И.А. Полищук. - Киев: Здоровье, 1967. - 136 с.

13. Радионова С.И. Современные подходы к лечению тяжелых форм шизофрении / С.И. Радионова, Г.С. Рачкаускас // Украинский медицинский альманах. - 2007. - Т. 10, № 3. - С. 116-122.

14. Радионова С.И. Состояние энергетического метаболизма у больных фебрильной шизофренией / С.И. Радионова, Г.С. Рачкаускас // Украинский медицинский альманах. - 2007. - Т. 10, № 4. - С. 140-147.

15. Радионова С.И. Клиническое течение и лечение больных с тяжелыми формами шизофрении в Луганской области / С.И. Радионова, Г.С. Рачкаускас // Украинский медицинский альманах. - 2007. - Т. 10, № 6. - С. 141-145.

16. Рачкаускас Г.С. Иммунные и метаболические нарушения у больных шизофренией / Г.С. Рачкаускас // Таврический журнал психиатрии. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 77-79.

17. Рачкаускас Г.С. Влияние реамберина на состояние клеточного иммунитета у больных в периоде реабилитации после перенесенного нападения фебрильной кататонии / Г.С. Рачкаускас, С.И. Радионова // Проблемы труда и социальных технологий в промышленном регионе: теория и практика: матер. Международной науково-практ. конф. (Луганск, 5-6 декабря в 2008 г.). - Луганск, 2008. - С. 379-383.

18. Реамберин: инструкция для клинического применения препарата / утверждена Приказом МОЗ Украины № 65 от 09.02.2004 г.

19. Снежневский А.В. Шизофрения. Цикл лекций / А.В. Снежневский. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 160 с.

20. Соловьев А.И. Терапевтические донаторы оксида азота: клеточные механизмы действия и перспективы клинического применения / А.И. Соловьев, М. М. Стефанов // Лекарства. - 1996. - № 5-6. - C. 50-53.

21. Тиганов А.С. Фебрильная шизофрения / А.С. Тиганов. - М.: Медицина, 1982. - 228 с.

22. Тиганов А.С. Руководство по психиатрии / А.С.Тиганов. - М.: Медицина, 1999. - 717 с.

23. Фебрильная шизофрения / в кн.: Руководство по психиатрии / Под ред. Г.В. Морозова. - [в 2-х т.] - М.: Медицина, 1988. - Т. 1. - С. 443-444.

24. Addington J. Neurocognitive and social functioning in schizophrenia / J. Addington, D. Addington // Schizophr. Bull. - 1999. - V. 25. - № 1. - P. 173-182.

25. Henderson J.F. Regulation of energy metabolism / J.F. Henderson. - Washington: Am. Chem. Soc. (Monog.), 2003. - 234 p.