Особливу зацікавленість викликають іридоїди, похідні іридану

Корнієвський Ю. І., Корнієвська В. Г., Панченко С. В., Шматенко М. С.

Запорізький державний медичний університет

ВАЛЕПОТРІАТИ – НОВИЙ КОМПОНЕНТ ВАЛЕРІАНИ ЛІКАРСЬКОЇ

Валеріана лікарська – найбільш відома рослина серед лікарських рослин. Вона використовувалась стародавніми єгиптянами, римлянами, арабами, в Київській Русі. Довгий час препаратам валеріани не було повноцінного синтетичного замінника.

Родина валеріанових (Valerianaceae) налічує 14 родів і більше 250 видів, розповсюджених головним чином у Південній Америці (Анди), в помірній зоні Північної Америки і по всій Європі. На території України збірний вид Valeriana officinalis L. s.l. об’єднує 13 видів.

Особливу зацікавленість викликають іридоїди, похідні іридану. Вперше їх виявили в 1966 р. у підземних органах валеріани Валіха (Valeriana Wallichii DC), в. лікарської (V. оfficinalis L.s.l.) і кентранту червоного (Centranthys ruber DC.). Були спроби виділити із підземних органів цього виду ефірну олію, наявністю якої в ті часи пояснювалась седативна дія кентранту. Ефірна олія не була виявлена ні в свіжій, ні у висушеній сировині рослини. У той же час екстракти із свіжого кореня проявляли більш високу фармакологічну активність, ніж із сухого. У результаті ретельних досліджень було встановлено, що в сировині кентранту містяться речовини, які утворюють з галогеноводневими кислотами кольорові реакції. Ця реакція отримала назву «галуцохромної», а знайдені речовини були названі «галуцохромами», вони досить швидко руйнувались під дією світла як в ізольованому вигляді, так і в сировині. Подальші дослідження показали, що назва, яка дана новим речовинам Е. Мannetstatter зі співавторами, не повністю відображає їх властивості, деякі речовини, близькі до галуцохромів, не дають кольорових реакцій з галогеноводневими кислотами. У молекулах перших виділених сполук містились три складноефірні й одна епоксигрупа. Тому пізніше, згідно хімічної будови, вони отримали назву валепотріатів (від слів Valeriana, epoxy, triester) їх молекули, виділені в індивідуальні сполуки, чутливі до дії лугів, кислот, кисню повітря, води, світла, температури, руйнувалися при відгоні ефірної олії. Можливо тому тривалий час ці речовини не були виявлені. Згодом після відкриття цих речовин були виявлені яскраво виражені седативні і спазмолітичні властивості.

Методичні основи виділення й хімічного дослідження похідних іридану, виявлених у сировині валеріани, заклали Thies P. I і Mannetstatter E [12-14]. Велику масштабність і цілеспрямованість набув їх пошук останнім часом на європейському, азіатському й американському континентах, особливо в Японії (Valeriana fauriei) – новий іридоїдний глікозид 10–ізовалерил канокозиду С і три сесквітерпеноїди кісон, кісон В, і його ацетил кісон С; США (Valeriana sorbifоlia) – чотири нових сорбіфолівалепотріатів А – D; Індії (Valeriana hardwickii) – виділено новий сесквітерпеноїд і 14 терпенів ідентифіковано; Китаї (Valeriana officinalis) – вперше виділена урсолова кислота й 4,4’,8,8’–тетрагідроокси–3;3,3’–диметоксилдибензил-дитетрагідрофуран; Ірані (Valeriana officinalis) – в ефірній олії ідентифіковано 47 компонентів і 35 елементів; Німеччині (Valeriana officinalis) – у коренях виділений активний лігнін [15-18].

Змістовне дослідження валепотріатів видів роду валеріани флори СНД належить О. А. Коноваловій, М. С. Фурсі, С. Д. Тржецинському, В. Г. Корнієвській, С. В. Панченко зі співавторами [1-11]. При порівняльній оцінці зразків сировини валеріани лікарської різного географічного походження виявлено, що коливання вмісту суми валепотріатів складало від 1,07% до 3,3%. За даними ТШХ, їх якісний склад у чисельних зразках ідентичний і представлений, в основному, валтратом та ізовалтратом (50–90%), IVHD-валтратом (ізовалероксигідро-оксидидровалтрат) (10–20 %), дидровалтратом (1–5%), ацевалтратом (1–3%), у дуже незначній кількості виявлені валехлорид, епі-7-дезацетилізовалтрат та інші речовини.

Валепотріати локалізуються переважно в кореневищах з коренями. При гістологічному вивченні поперечних зрізів коренів виявлено, що вони сконцентровані в субгіподермальному шарі кори. Вірогідно, що їх вміст залежить від величини поверхні кореня, а не від його маси.

Накопичення валепотріатів підземними органами припадає на кінець першого року життя рослини та на ранніх стадіях розвитку другого року. Можливо, вони накопичуються в підземних органах як запасні речовини, необхідні для наступної вегетації.

Валепотріати – складні ефіри органічних кислот і тритерпенових третинних спиртів. У молекулах багатьох із них міститься 5 гідроксильних груп, з яких дві у положенні С₈ можуть утворювати простий епоксид, а решта етерифіковані залишками оцтової, ізовалеріанової, ізокапронової, β–метилізовалеріанової, α– ізовалерокси ізовалеріанової, γ– і β–ацетоксиізовалеріанової, β–ацетоксиметил-ізовалеріанової, β–оксиізовалеріанової кислот. Продуктами їх нативних речовин є балдринал, гомобалдринал, дезацилбалдринал, ізовалтрал (табл. 1.1).

Таблиця 1.1

Валепотріати валеріани

Структурна формула		Замісники
1		2
1. Речовини з одним подвійним зв’язком
	а) з епоксидною групою 5,6-дигідровалепотріат (дидровалтрат): R₁= R₂ – залишок ізовалеріанової кислоти; R₃ – залишок оцтової кислоти; R₄ = H
	Ізовалероксигідроксидидровалтрат: R₁ – залишок ізовалеріанової кислоти; R₂ – залишок α-ізовалероіл-оксиізовалеріанової кислоти; R₃ – залишок оцтової кислоти; R₄ = ОH
1	2
	б) з незамкнутим циклом у положенні 8 Валерозидат
2. Речовини з двома подвійними зв’язками
	а) з епоксидною групою Валепотріат або валтрат: R₁= R₃ – залишок ізовалеріанової кислоти; R₂ – залишок оцтової кислоти Ацетооксиалепотріат або ацевалтрат: R₁ – залишок ізовалеріанової кислоти; R₂ – залишок оцтової кислоти; R₃ – залишок β-ацетокси-ізовалеріанової кислоти
	б) з незамкнутим циклом в положенні 8 Валехлорин

Не викликає сумніву, що саме валепотріати зумовлюють седативні та спазмолітичні ефекти валеріани.

Виявлення валепотріатів проводять методом тонкошарової хроматографії у розчинах кольоровими якісними реакціями. Серед них характерною є взаємодія з хлористоводневою кислотою. При цьому сполуки з некон’югованими подвійними зв’язками утворюють близько 20% жовтого балдриналу і 80% блакитної солі циклопенту–(с) – з пірилію.

Після відкриття валепотріатів за кордоном запропоновано нові хімічні методи оцінки тотожності сировини й препаратів валеріани. Вони включені в фармакопеї Великобританії, Німеччини, Японії та Європейську фармакопею.

В останні роки для аналізу летких компонентів (валеранон, валеренол, криптофауронол і спирт пачоулі), рекомендують використовувати методи хроматографії в тонкому шарі і газорідинну хроматографію. Визначення нелетких компонентів (валтрат, ізовалтрат, дидровалтрат тощо) проводять методом високоефективної рідинної хроматографії.

Перші фармакологічні дослідження виявили високу седативну активність і малу токсичність суми валепотріатів. Це привернуло увагу дослідників з багатьох країн. До їх відкриття інші сполуки валеріани не викликали седативної дії, і пояснити останню протягом тривалого часу було неможливо. Тільки фракція терпенів виявляла виражену транквілізуючу дію, а глікозидовміщуючі сполуки спочатку викликали збудження, а після збільшення дози відмічалося яскраво виражене пригнічення центральної нервової системи. Подальше дослідження валепотріатів повністю підтвердило їх активність. При дослідженні фармакокінетики відзначено, що таку мають не тільки нативні речовини, але й продукти їх розкладу, зокрема балдринал. Крім того, сума валепотріатів із валеріани Валіха проявила цитотоксичну дію і виражену спазмолітичну активність.

При виділені й вивченні валепотріатів необхідно враховувати, що вони є нестійкими речовинами і при звичайних умовах зберігання швидко руйнуються. При цьому відбувається розпад валепотріатів з утворенням балдриналю, гомобалдриналю, ізовалтралю та інших речовин бурого і жовтого кольору зі зниженою або повністю втраченою біологічною дією. Температура кипіння валепотріатів знаходиться в межах від 50 ºС (у дезізовалероксигідрину) до 105–107 ºС (у валерозідату і валтратізовалерокси-гідрину). Для запобігання великих втрат цих речовин, сировину валеріани треба зберігати при температурі не вище 50 ºС і в умовах низької вологості. При зберіганні сировини валеріани спостерігається зменшення вмісту валепотріатів. Вивчення впливу різних умов сушіння на їх вміст показало, що оптимальними умовами є температура 32–35 ºС без примусової вентиляції.

З метою створення нових лікарських препаратів проведений інтенсивний пошук видів родини валеріанових багатих валепотріатами. При цьому визначено, що їх вміст у сировині валеріани лікарської складає 0,8 – 1,7%, валеріани Валіха – 2,8–3,5%, валеріани мексиканської (V. mexicana DC.) – 8–12%, кетранта червоного – 6%. Із вітчизняних видів найбільша кількість валепотріатів (3–5,5%) відмічена в підземних органах валеріани липолистої (V. tilifоlia Troitzky) та в. часниковолистої (V. аlliarifolia Adams). Більше всього валепотріатів (14,5%) міститься у підземних органах валеріани василисникової (V. thalistroides Graebn), які не знайшли практичного застосування через малу продуктивність.

На основі валепотріатів за кордоном створений ряд препаратів – валман, балдризедон, седовал, валдисперт, валсек, санокс, рустал, калма та ін. Джерелами сировини для виробництва цих препаратів являються валепотріати. Особливої уваги заслуговує препарат заспокійливої дії валман, у таблетках якого, чітко фіксований вміст різних валепотріатів. Із 50 г суми валепотріатів, які знаходяться в одній таблетці, на долю валтрату приходиться 15%, дидровалтрату – 60% і ацевалтрату – 5%. Цьому препарату присв’ячений цілий ряд фармакологічних і клінічних випробувань. Так, Л. Собокі зі співавторами вивчали вплив валману на вегетативний тонус збудження при вегетативних порушеннях невротичного характеру. Після прийому препарату спостерігалось покращення як суб’єктивних, так і об’єктивних даних у пацієнтів.

Джерелом препарату «балдризедон» (капсули) є валеріана мексиканська. Вони містять, як і в попередньому випадку, по 50 мг суми валепотріатів, із них 50–60% складає валтрат, 15–18% – дигідровалтрат і 1,5% – ацевалтрат. При клінічному вивченні встановлено виражену седативну дію цих препаратів. Вона тримається довше у порівнянні з традиційними препаратами валеріани лікарської без подальших ознак млявості та втоми. Валман доцільно призначати при неврозах, неврозоподібних станах з підвищеним роздратуванням, збудженням, страхом, станах, що супроводжуються гіпертензією, апатією, неглибокою депресією.

Крім того, цей вид фармакологічної дії валеренової кислоти втричі вищий, ніж папаверину. Тому в Німеччині створено комбінований заспокійливий препарат валеріани (капсули, що містять 5 мг ефірної олії та 100 мг екстракту підземних органів). Dormarist Schlaphkapseln капсули, що містять стандартизовані сухі екстракти кореня валеріани (95 мг), листя меліси (85 мг). Euvegal-Drageeforte – драже по 160 мг сухого екстракту валеріани і 80 мг сухого екстракту листя меліси.

ВИСНОВКИ. Поглиблені фармакологічні дослідження показали, що заспокійливі властивості валепотріатів посилювались під дією окремих компонентів ефірної олії, особливо, сесквітерпеноїдів, зокрема похідних валеренолу, валереналу, валеранону, кесану й таких ароматичних речовин, як похідні евгенолу. Валепотріати виявляють також спазмолітичну дію. Для кількісного визначення валепотріатів можливе використання денситометричного, йодгідринового, спектрофотометричного методів, методу рідинної хроматографії високого тиску хромато-мас-спектрометричного й атомно-адсорбційного методів аналізу. Тільки після розвитку цих методів з’явилась можливість відкриття і вивчення валепотріатів у багатьох видів родини валеріанових і цю роботу треба продовжити.

ЛІТЕРАТУРА

1. Валерианотерапия нервно-психических болезней / [Н. С. Фурса, Е. А. Григорьева, В.Г. Корниевская и др.] – Запорожье «ИВЦ С/Х», 2000. – 348 с.

2. Дослідження антидепресивної активності настоянок валеріани / Панченко С. В., Пругло Є. С., Тржецинський С. Д., [та ін.] // Материалы IХ международной научно-практической конференции «Новости научной мысли – 2013». – Прага, 2013. – Т. 17. – С. 72–75.

3. Дослідження складу зразків ефірної олії валеріани лікарської дикорослої (Valeriana officinalisL.s.l.) з півдня України методом хромато-мас-спектрометрії. / С. В. Панченко, С. В. Сур, В. Г. Корнієвська [та ін.] // Фармац. журн. – 2011. – № 4. – С. 89–95.

4. Коновалова О. А. Количественное определение суммы валепотриатов в корневищах с корнями Valeriana officinalisL. s. l. / Коновалова О. А., Рыбалко К. С., Сенина Т. А. // Хим.-фармац. журн. – 1991. – Т. 28, № 5. – С. 63–65.

5. Корнієвська В. Г. Класичний фітотранквілізатор валеріана лікарська / В. Г. Корнієвська, С. В. Панченко, Ю. І. Корнієвський // Матеріали V міжнародної науково-практичної конференції. – Прага, 2009. –С. 41–45.

6. Корнієвська В. Г. Порівняльне вивчення вмісту валепотріатів та складних ефірів валеріани пагононосної і валеріани високої протягом доби / Корнієвська В. Г., Фурса М. С. // Запорожский мед. журн. – 2001. – № 1. – С. 16–17.

7. Особенности фармакологического действия валерианы / Ю. И.Корниевский, Н. С.Фурса, В. Г. Корниевская, С. В.Панченко // Матеріали XXVIII всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю «Ліки – людині». – Х., 2011. – С. 63-65.

8. Патент 77630 Україна, МПК А61К 125/00. Настоянка валеріани / Панченко С. В., Корнієвський Ю. І., Корнієвська В. Г., Тржецинський С. Д., Пругло Є. С. ; заявник та патентовласник Запорізький держ. мед.університет та автори. – № u201208475 ; заявл. 09.07.12 ; опубл. 25.02.13, Бюл. № 4. – 4 с.

9. Разработка метода качественного анализа для сырья и препаратов валерианы лекарственной / Ж. Ю. Ивлева, М. В. Колпакова, О. В. Пархоменко, Д. М. Попов // Научн. труды НИИФ. – М.,1999. – Т. 38. –С. 14 – 18.

10. Тржецинський С. Д. Валепотриаты отечественных видов рода валериана и их фармакологическая активность: автореф. дис. на соискание уч. степени канд. фармац. наук: спец. 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия» / С. Д. Тржецинский. – Запорожье, 1987. – 24 с.

11. Хромато-мас-спектрометричне дослідження компонентного складу ефірної олії валеріани лікарської (Valeriana officinalis L.s.l.) / С. В. Панченко, М. С. Фурса, С. М. Соленнікова [та ін.] // Фармац. журн. – 2012. – № 5. – С. 89–93.

12. Thies P. W. Uber die wirkstoffe des baldrians. 1. Mitt. machweis und isolierung von sedativ Valeriana und Kentranthus–Arten / Thies P. W., Funke S. // Tetrahedron Letters. – 1966. – V. 11. –№ 7. – P. 1155–1162.

13. Thies P. W. Uber die wirkstoffe des baldrians. X. Die konfiguration des Valtratum und anderer Valepotriate / Thies P. W., Finner E., Rosskopf F. // Tetrahedron Letters. – 1973. – V. 19. –№ 20. – P. 4213–4226.

14. Thies P. W. Uber die wirkstoffe des baldrians. XIV. Konstitative zuordnung der acyloxysubstituenten in valepotriaten via C¹³ NMR-Spectroskopie / Thies P. W., Finner E., David S.– Planta med. – 1981. – V. 41. –№ 1. – P. 15–20.

15. Three-membered ring sesquiterpenoides with NGP potentiating activity from the roots of Valeriana fauriei / Guo Y, Xu J., Li Y. [et al.] // Planta Med. – 2006. – № 74 (4). – P. 373–375.

16. Valepotriates, a new class of cytotocxic and antitumor agents / C. I. Bounthauh, C. Bergmann, J. P. Beck [et al.] – Planta med. – 1981. – V.41. – № 1. – P. 21–28.

17. WHO Monographs on Selected Medicinal Plants. –WHO, Geneva, 1999. –Vol. 1. – Р. 267–276.

18. Xu Y. M. Sorbifoliavaltrates A-D, diene valepotriates from Valeriana sorbifolia / Xu Y. M., McLaughlin S. P., Gunatilaca A. A. // J. Nat Prod. – 2007. – № 70 (12). – P. 2045–2048.

Відомості про авторів:

Корнієвський Ю.І. - к. фарм. н., доцент кафедри фармакогнозії, фармакології та ботаніки Запорізького державного медичного університету;

Корнієвська В.Г. – к. фарм. н., доцент кафедри фармакогнозії, фармакології та ботаніки ЗДМУ;

Панченко С.В. – к. фарм. н., асистент кафедри фармакогнозії, фармакології та ботаніки ЗДМУ;

Шматепнко М.С. – студентка 3 курса фармацевтичного факультету ЗДМУ

Адреса для листування: Корнієвський Юрій Іванович, 69032 м.Запоріжжя, проїзд Дружний, 9А кв.22 ,тел.(0612) 34-32-68; м.т. 0677729617