Лахтин М.В., Лахтин В.М., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., ¹Корсун В.Ф.

Институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского, Москва, Россия;

¹Кафедра фитотерапии Института восточной медицины

Российского университета дружбы народов, Москва, Россия

ЛЕКТИНЫ В ТЕРАПИИ

Резюме

Лектины являются сигналами иммунобиологического надзора, непрерывно осуществляют контроль нарушений в организме человека. Системы врожденного и адаптивного иммунитета человека вовлекают лектины как базисные звенья каскадных ответов и сетевой презентации изменений в организме. Растет список болезней, в связи с которыми рассматривается потенциал лектинов как биомаркеров, мишеней для терапии, функциональных составляющих вакцин. Открываются новые пути применения лектинов различной природы в терапии.

Ключевые слова: лектины, коммуникации, терапия.

Summary. Lakhtin M.V., Lakhtin V.M., Aleshkin V.A., Afanasiev S.S., ¹Korsun V.F. Lectins in therapy. G.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia; ¹Chair of herbal medicine IVM Russian University of friendship of peoples, Moscow, Russia. Lectins are signals of immune biological supervising. They function on duty in human organism. Communicative cross-reacted and hierarchic systems of innate and adaptive immunity of human involve lectins as basic coparticipants of metabolome cascades and network presentation of alterations in organism. The list of diseases when lectins are of interest for therapy (as biomarkers, targets, vaccine functional ingredients) is increasing. New ways of application of lectins of different origin in therapy of diseases are opened.

Key words: lectins, communications, therapy.

Лектины (часто гликопротеины и катионы металлов содержащие) относятся к углеводы/ гликоконъюгаты(ГК)/ гликопаттерны-связывающим/ чувствительным/ распознающим белкам не антительной природы [1-4]. Лектины и их комплексы - важные факторы гликома человека. В последнее время возрос интерес к лектинам как участникам коммуникаций иммунобиологического надзора (ИБН), обусловливающих их перспективы для профилактики и терапии [5-16]. Цель – оценить современный потенциал лектинов в терапии патологических состояний.

Направления возможного применения лектинов для профилактики и терапии связаны с тем, что лектины:

Соучастники аутоиммунных процессов, составляющие врожденного и адаптивного иммунитета, надзорные. Лектиновые системы перегруппируются/ переключаются в ответ на сигналы. Являются факторами ИБН.

Мультифункциональные, кофункционирующие, базисные, подмостковые. «Строительные» (мажорные) и сигнальные (минорные). Инициирующие активности (далее – в каскады и сети), сцепленные с распознаванием ГК. Кофункционируют с ферментами, иммуноглобулинами, прочими распознавателями на всех уровнях ИБН.

Симметричные и ассиметричные в ответах (в том числе сборочные и рецепторы-подобные – с регуляцией направленной сборки комплексов и более сложных ансамблей. Решается проблема идентификации и утилизации модифицированных и стареющих молекул, в том числе неферментативно гликозилированных, под влиянием экзо- и эндогенных факторов, запрограмммированных в генетической и постгеномной памяти (в том числе в направлениях стыков нового распознавания, например, в направлении ориентации межсубъединичных щелей); при этом в процессе направленной сборки возможно появление новой или модифицирования прежней лектиновой активности комплекса или ансамбля (как в случаях появления или модуляции связывания сиаловых ГК в межсубъединичных областях).

Распознающие паттерны (PAMP, DAMP и другие); чувствительные к расположению ГК на ландшафте, нарушениям архитектурной инфраструктуры. Важны кластерная близость в пространстве гликанов и антенн в гликане (его мультивалентность), наличие ограниченно подвижных впадин/ крипт/ щелей/ трещин/ карманов, наряду с выступами/ шпильками/ антеннами, формирующими в конечном счете комбинационные мозаичные ключи комплементарности к лектинам. Участвуют в создании антиинфенкционной резистентности организма. Используются в стратегиях разработки вакцин.

Скоординированные в единую сеть ИБН, как дежурного (работающего в ритмах, замедляющихся и «спотыкающихся» при старении), с инфраструктурой коммуникационных сетей (базисных плюс надстроечных) врожденного иммунитета.

Сбалансированные (интегрированные, самоконтролируемые, возникающие в ответ на сигналы изменения локального окружения в организме).

Базисные (эволюционно древние) для надстроечных (функционально продвинутых). Нарушение базиса распознавания как причина возникновения системных болезней (острых, переходящих в хронические - необратимые).

Сетевые (базисные и надстроечные, частично компенсирующие и корректирующие системные болезни). Представлены многоуровневыми сетями комплемента, свертывания крови, цитокинов, других типов защиты. Метаболомбиотические - с действием «сеть-на-сеть»).

Дежурные, циркулирующие (с памятью как в нейросетях, но с резко замедленным ритмом – «частотой» прохождения узлов сетей; возникновение «шумов» при старении). Регистрируют нарушения и разрывы коммуникаций, запускают шунтовые пути.

Информационные (участие в создании адаптивной мобильной кратковременной памяти, связанной с долговременной – в результате презентаций дежурным центрам ИБН и нервной системе).

Иерархически подчиненные. Функционируют как «сеть-в-сети» (среди компонентов любой защитной системы), интегрируясь в интерактом организма. Низшие иерархии подчинены высшим (контроль «сверху»). «Выравнивание» иерархий (за счет шунтовых коммуникаций) приведет к взаимоконтролируемому (сбалансированному, «горизонтальному») сигналлингу.

Коэволюционирующие. В рамках коммуникационных сетевых путей, направленных на распознавание окружения. В том числе в соответствии со сцепленной со структурой лектинов эволюции системного распознавания: Углеводы[простые и сложные]—Гликаны и полисахариды—Гликозидные модифицированные ГК—Паттерновые мозаики углеводов, липидов, аминокислот и других—Рецепторы-подобные сборочные архитектуры. В соответствии с системами распознавания выстраиваются ряды ранжированного узнавания мишеней в окружении лектинов (ряды каскадного распознавания мишеней отражают соответствие мишеней этапам сборки лектиновых комплексов и ансамблей, в противоположность рядам уже имеющихся пространственно разобщенных независимых друг от друга мишеней). В результате достигаются тропизм, индивидуальность и самоидентификация тканей и органов. Уровни распознавания могут быть представлены в составе направленной вверх спирали, вертикальные срезы которой отражают иерархически продвинутые типы/ мишени узнавания. При этом узнавание лектинами кластеров мишеней эволюционирует (Asn-гликан [N-гликан] в рамках комбинаций антенн, дендримерных конструкций; несколько Asn-гликанов, «площадки» муцинового типа с Ser/ Thr-гликанами [О-гликанами]; комбинации рецепторных лектинов между собой и с CD-антигенами, другими паттерны-распознающими структурами]; мозаики микромишеней в паттерне [например, Toll-подобных рецепторах]).

Поддерживающие тропизм тканей и органов, участвующие персонификацию (уникальность) организма. В консервативной сети комплексов с биомаркерными ГК или типовым набором распознаваемых паттернов.

Биомаркерные, киллерные и корректирующие. Направлены против модифицированных ГК как ошибок - мутаций фенотипов (в том числе с нарушенным действием сети ферментов, неферментативным гликозилированием при старении). Используются в качестве биомаркеров и мишеней для терапии.

Противопоставленные факторам окружения (микробным, вирусным, другим биологическим; изменениям среды).

Стратегические/ перспективные. Для установления и регуляции базисных узлов (переключения в надстроечные) межклеточных и межтканевых коммуникаций выявления, предупреждения и коррекции нарушений. Как средства дежурного самоконтроля, факторы гомеостаза, биомаркеры, мишени для терапии, факторы разработки вакцин. В персонализированной медицине.

Лектины проявляют себя через новые эффекторные функции, направленные против системных болезней (остеопороза, других), инфекционных болезней микробной и вирусной природы, изменений в направлениях развития опухолей, других [17-27]. Так, лектины (указаны в скобках) участвуют в контроле патологических состояний в организме: легочных повреждений (CLEC2); аутоиммунных – в случаях хронических и острых артритов (при остром подагрическом артрите и синдроме Behçet - CLEC12A); при множественном склерозе с потерей клеток Пуркинье (CLEC16A); болезнях глазного яблока (увеитах типа ретинита) (Mincle); диабете I типа (CLEC16A=лангерин клеток Лангерганса); нейрологических болезнях (селектины); аллергических воспалениях кожи (Mincle); инфекционных – например, с участием грибного возбудителя летального дерматита Blastomyces dermatitidis (CLEC4D=MCL), кандид Candida albicans (маннан-связывающие лектины); при нарушении паттернов мишеней патогенных грибов, бактерий и паразитов (CLEC9A и DC-SIGN дендритных клеток; подсемейство Дектина-2 [BDCA-2, DCAR, DCIR, Dectin-2, CLECSF8, Mincle]; CLEC16A); в случае возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis (Mincle, CLEC4D=CLECSF8 миелоидных клеток, клеток костного мозга); в случае вируса Денге (CLEC5А макрофагов); при негативном действии гликопротеина-120кД вируса иммунодефицита человека (DC-SIGN, DC-SIGNR; CLEC16A); опухолевых – (CLEC9A дендритных клеток, при метастазах – CLEC2, CLEC3A, селектины, рецепторы маннозы, лектины печени и лимфоузловых синусоидальных клеток эндотелия), в том числе при раке толстой кишки с метастазированием в печень (DC-SIGNR).

Из вышесказанного видно, что нарушения коммуникаций одного типа лектина характеризуют его мультифункциональность как «базисного» элемента протекторных систем, могут проявляться в ряду существенно различающихся патологий, в зависимости от клеточного, тканевого и органного уровней. Еще одним примером мультифункциональных связей может служить интелектин-1 (эндотелиальный лектин HL-1, галактофураноза-связывающий лектин, оментин-1, адипокин подкожной жировой ткани, кишечный рецептор лактоферрина), сигнализирующий при ряде патологий (атеросклероз, болезни коронарных артерий, рак толстой кишки, рак почек).

Заключение. Современные представления о сетевых коммуникационных лектинах расширяют возможности ИБН и потенциал применения в терапии, создают новые направления развития медицинских технологий защиты. Лектины в коммуникационных системах кофункционируют (в том числе с сигналами нелектиновой природы) как базисные. Они могут служить биомаркерами, мишенями для терапии, составляющими при разработке вакцин, новых средств для профилактики и терапии болезней (системных, с нарушенным иммунитетом, инфекционных, других). Открываются новые горизонты использования лектинов различной природы как коммуникаторов биоконтроля в ИБН, сетевых синергистов и антагонистов, кофункционирующих в распознающих системах защиты человека.

Литература:

1. Лахтин В.М. Лектины в исследовании белков и углеводов. Итоги науки и техники. Серия Биотехнология, Том 2, под редакцией проф. А.А. Клесова. Москва: Изд. ВИНИТИ, 1987, 288 с.

2. Корсун В.Ф., Лахтин В.М., Корсун Е.В., Мицконас А. Фитолектины. Москва: Практическая медицина, 2007, 288 с.

3. Lakhtin V., Lakhtin M., Alyoshkin V. Lectins of living organisms. The overview // Anaerobe. – 2011. - V. 17; No 6, P.452-455. Doi: 10.1016/j.anaerobe.2011.06.004.

4. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Алешкин А.В. Лектины и ферменты в биологии и медицине. Москва: Изд. «Династия», 2010, 496 с.

5. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С. Алешкин В.А. Лектиновые свойства провоспалительных и антивоспалительных цитокинов // Современный научный вестник. – 2016. - Том 5 (№ 2). - С. 101- 109.

6. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Чувствительные к гликоконъюгатам цитокиновые каскады: резервы надзора и терапии // Современный научный вестник. – 2016. - Том 5 (№ 2). - С. 115- 122.

7. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С. Алешкин В.А. Новые гликоконъюгаты-распознающие системы в прогнозировании антиинфекционного интерактома человека // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке. Серия Медицина». – 2015. - Т. 17. - № 4. - С. 378-383.

8. Лахтин М.В., Алешкин В.А., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Байракова А.Л. Антипатогенный синергизм лектинов с пробиотическими свойствами: потенциал и перспективы для медицинской биотехнологии // Уральский научный вестник. - 2016. - Т. 4. - № 2. - С. 175-180.

9. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Лектины пробиотиков против болезней микробиоценозов в организме человека // Уральский научный вестник. – 2017. – Volume 2, № 9. – С. 35-45. ISSN 1561-6908.

10. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С. Лектины пробиотиков против инфекционного процесса // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2017. – Приложение. – С. 52-53.

11. Лахтин М.В., Афанасьев С.С., Лахтин В.М., Байракова А.Л., Алешкин А.В., Корсун В.Ф. Пробиотические лектины различного происхождения в комбинационной терапии // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». – 2013. – Т. 15. - № 3. - C. 14-17. ISSN 2226-7417.

12. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Байракова А.Л., Алешкин В.А., Афанасьев М.С. Кандидные маркеры болезней урогенитальных биотопов: реактивность к лектинам пробиотиков // Acta Biomedica Scientifica. – 2018. - No 1.

13. Корсун В.Ф., Корсун Е.В.

, Лахтин В.М. Лектиносодержащее растительное средство «ХитоКор» в лечении и профилактике гриппа // Фармакология и фармакотерапия: итоги и перспективы [под ред. В.П. Волкова]. Новосибирск: Изд. «Сибак», 2014. - С. 45-54. ISBN 978-5-4379-0402-2.

14. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Корсун В.Ф. Лектиновая система регуляции, самоконтроля повреждений, индикации патогенов и коррекции костной ткани // News of Science and Education. - 2017. – No 6 (Vol. 5). – P. 18-28. ISSN 2312-2773.

15. Корсун В.Ф., Лахтин В.М., Корсун Е.В. Фитолектины при остеопорозе // «Вопросы современной науки». Том 20. Коллективная научная монография [под редукцией А.А. Еникеева]. Москва: Изд. ООО Интернаука, 2017. - С. 6–21. ISSN 2500-1949.

16. Корсун В.Ф., Корсун Е.В., Ямалеева А.А., Лахтин М.В. Реабилитация больных остеопорозом с использованием лектиносодержащих растений // Практическая фитотерапия. – 2017. - № 3. – С. 25–33.

17. Monteiro J.T., Lepenies B. Myeloid C-Type Lectin Receptors in Viral Recognition and Antiviral Immunity // Viruses. 2017;9(3). pii: E59. doi: 10.3390/v9030059.

18. Dan X.L., Ng T.B. Lectins in human cancer: both a devil and an angel? // Curr. Protein Pept. Sci. – 2013. – V. 14(6). – P. 481-491.

19. Lax S., Rayes J., Wichaiyo S., Haining E.J., Lowe K., Grygielska B. et al. Platelet CLEC-2 protects against lung injury via effects of its ligand podoplanin on inflammatory alveolar

macrophages in the mouse // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2017:ajplung.00023.2017. doi: 10.1152/ajplung.00023.2017.

20. Shirai T., Inoue O., Tamura S., Tsukiji N., Sasaki T., Endo H. et al. C-type lectin-like receptor 2 promotes hematogenous tumor metastasis and prothrombotic state in tumor-bearing mice // J. Thromb. Haemost. – 2017. -15(3). – Р. 513-525. doi: 10.1111/jth.13604. Epub 2017 Feb 14.

21. Ding D., Yao Y., Zhang S., Su C., Zhang Y. C-type lectins facilitate tumor metastasis // Oncol. Lett. - 2017. – V. 13(1). – P. 13-21. doi: 10.3892/ol.2016.5431. Epub 2016 Nov 24.

22. Angiari S., Constantin G. Selectins and their ligands as potential immunotherapeutic targets in neurological diseases // Immunotherapy. – 2013. – V. 5(11). – P. 1207-20. doi: 10.2217/imt.13.122.

23. Watson A.A., Lebedev A.A., Hall B.A., Fenton-May A.E., Vagin A.A., Dejnirattisai W. et al. Structural flexibility of the macrophage dengue virus receptor CLEC5A: implications for ligand binding and signaling // J Biol Chem. 2011;286(27):24208-18. doi: 10.1074/jbc.M111.226142. Epub 2011 May 12.

24. Stejskal D., Vaclavik J., Smekal A., Svobodova G., Richterova R., Svestak M. Omentin-1 levels in patients with premature coronary artery disease, metabolic syndrome and healthy controls // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. – 2016. – V. 160(2). – P. 219-221. doi: 10.5507/bp.2016.019. Epub 2016 Apr 20.

25. Kawashima K., Maeda K., Saigo C., Kito Y., Yoshida K., Takeuchi T. Adiponectin and Intelectin-1: Important Adipokine Players in Obesity-Related Colorectal Carcinogenesis // Int. J. Mol. Sci. – 2017. – V. 18(4). pii: E866. doi: 10.3390/ijms18040866.

26. Karabulut S., Afsar C.U., Karabulut M., Alis H., Bozkurt M.A., Aydogan F. et al. Clinical significance of serum omentin-1 levels in patients with pancreatic adenocarcinoma // BBA Clin. – 2016. – V. 6. – P. 138-142. eCollection 2016 Dec.

27. Shen X.D., Zhang L., Che H., Zhang Y.Y., Yang C., Zhou J.et al. Circulating levels of adipocytokine omentin-1 in patients with renal cell cancer // Cytokine. – 2016. – V. 77. – P. 50-55. doi: 10.1016/j.cyto.2015.09.004. Epub 2015 Nov 2.