Щербина Р. О., к.фарм.н. Пругло Є. С., проф. Панасенко О. І.,                 проф. Книш Е. Г.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Дослідження анксіолітичної дії похідних 2-(4-H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду

Транквілізатори давно застосовуються у складі комплексної терапії при лікуванні диссоціативних і соматоформних розладів, порушеннях сну, явищ абстиненції і делірію при хронічному алкоголізмі та наркоманії тощо. Проте, існуючий арсенал транквілізаторів гостро потребує розширення, адже на ряду з терапевтичною дією більшість препаратів наділені рядом побічних ефектів. З даних літератури відомо, що похідні 1,2,4-тріазол-3-тіону проявляють високу біологічну дію, вони малотоксичні та промисловопридатні. Тому, нами обраний даний ряд сполук, а саме похідні 2-(4-R1-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів загальна формула яких представлена на Рис. 1.

де, R-H, CH3, C6H5; R1-H, CH3, C6H5; R2-CH2-COH; Het-O-C(O)CH3; -CH2-CH=N-N=CH-CH2-C2N3-4-R-5-R1; -CH2-CH=N-N-H2, Alk, Ar; -CH2-CH=N-N-C(O)-H, Alk, Ar, Het;-CH2-CH=N-N-C(O)-NH-H, Alk, Ar;-CH2-CH=N-N-C(S)-NH-H, Alk; Het, -CH2-CH2-OH; -CH2-CH2-O-Alk, Ar; -CH2-CH2-O-C(O)-Alk, Ar; -CH2-CH2-Cl;

Рис. 1 Похідні 2-(4-R1-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів для яких проводилося визначення анксіолітичної дії

Метою роботи є дослідження анксіолітичної активності вивчаємих сполук в тесті піднесеного хрестоподібного лабіринту, при якому можливо виявити як анксіолітичну, так і анксіогенну активність речовин у піддослідних щурів.

Методика піднесеного хрестоподібного лабіринту основана на інстинктивній перевазі щурами темних норок, природного страху знаходження на відкритих ділянках та падіння з висоти. Лабіринт представляє собою хрестоподібну ділянку яка розходиться від центру під прямим кутом на чотири рукави (10х10х50 см). Два освітлені відкриті рукави розміщували навпроти, а два темних обладнані стінками. Лабіринт розташований на висоті 1 м над підлогою.

Перед початком експерименту щурів витримували протягом 5-ти хв. в темних клітках. Потім, тварин розміщували в піднесений хрестоподібний лабіринт на центральну ділянку головою до відкритого освітленого рукава і щохвилинно, протягом 5-ти хв. візуально реєстрували латентний період першого заходу до рукава, час перебування в освітлених та темних рукавах на центральній ділянці, кількість заходів у відкриті і закриті рукава.

Анксіолітичний ефект досліджуваних сполук оцінювали за збільшенням числа переходів до освітлених рукавів та часу перебування в них без збільшення загального числа заходів .

Результати досліджень показали, що в умовах тесту піднесеного хрестоподібного лабіринту введення досліджуваних речовин похідних 2-(4-H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду впливає на тривожність, страх, новизну оточення, висоту та освітлений відкритий простір. При аналізі результатів особливу увагу привертають 3-(2-хлоретилтіо)-4-R1-5-R-4H-1,2,4-тріазоли. Так, 3-((2-хлоретил)тіо)-1Н-1,2,4-тріазол та 3-((2-хлоретил)тіо)-5-метил-1Н-1,2,4-тріазол підвищують час перебування в освітлених рукавах піднесеного хрестоподібного лабіринту наближаючись до гідазепаму, а сполуки 3-((2-хлоретил)тіо)-4-метил-4Н-1,2,4-тріазол та 3-((2-хлоретил)тіо)-5-феніл-1Н-1,2,4-тріазол перевищують еталон порівняння в 1,5 рази. Нами зазначено, що заміна фенільного радикалу при п’ятому атомі карбону 1,2,4-тріазолу метильним, або відсутність замісника призводить до зниження часу перебування в освітлених рукавах піднесеного хрестоподібного лабіринту.

Введення додаткового фенільного радикалу в четверте положення нітрогену ядра тріазолу призводить до зникнення даної дії та підвищення часу знаходження в темних рукавах піднесеного хрестоподібного лабіринту.

Подальший перехід до спиртів та естерів підвищує час знаходження в темних рукавах піднесеного хрестоподібного лабіринту. Щодо 2-(5-феніл-1H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду відмічено, що дана сполука не викликає анксіолітичного ефекту, а навпаки підвищує час знаходження в темних рукавах піднесеного хрестоподібного лабіринту. Подальший перехід до гідразонів 2-(4-R1-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів також підвищую тривожність щурів, а відновлення гідразону до 4-(2-(2-(4-метил-5-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)етил)гідразиніл)бензойної кислоти дещо знижує тривожність щурів, та збільшує час перебування в освітлених рукавах піднесеного хрестоподібного лабіринту до рівня 107,89% в порівнянні з контролем.

Пошук сполук з анксіолітичною дією в даному ряду продовжується.

 

Література:

1.            Wakade C. Neurotrophic and neuroprotective effects of estrogen: Basic mechanisms and clinical implications / Wakade C, Dhandapani K, Brann D.W, Mahesh V.B, Khan M.M // Steroids. – 2007. Vol. 72. – P. 381–405.

2.            Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat / Pellow S., Chopin P., File S. E., Briley M. //                J. Neurosci. Methods. – 1985. – Vol. 14 (3). – P. 149–167.

3.            Гацура В. В. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии / В. В. Гацура, А. С. Саратиков. – Томск : Изд-во Томск. ун-та, 1977. – 155 с.

4.            Георгиевский Г. В. Биологическая активность производных 1,2,4-триазола / Г. В. Георгиевский // Фармаком. – 2006. – № 3. – С. 27–31.

5.            Методичні вказівки по доклінічному вивченню лікарських засобів / під ред. А. В. Стефанова. – К., 2001. – 567 с.