Сафонов А.А., здобувач, Пругло Є.С., к. фарм. н., Панасенко О.І., д-р. фарм. наук, проф., Книш Є.Г., д-р. фарм. наук, проф.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Гостра токсичність 4-аміно-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіолів та 4-(R₁-іден)аміно)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів

При дизайні нових біологічно активних сполук в їх структури часто включають 1,2,4-тріазольний фрагмент завдяки його невеликим розмірам і позитивному впливу на водорозчинність одержуваних сполук. Він присутній у структурах відомих противірусних (рибавірин), протигрибкових (флуконазол) і снодійних (триазолам) препаратів.

Саме завдяки широкому спектру біологічної активності сполуки, які містять 1,2,4-тріазольну систему, особливо привабливі для розробки методології синтезу в рідкій фазі і виробництва комбінаторних бібліотек.

Похідні 1,2,4-тріазолів є вельми перспективними для синтезу нових біологічно активних лікарських засобів. Це зумовило необхідність і доцільність досліджень в обраному напрямку нашої роботи.

Метою нашої роботи було встановлення гострої токсичності 4-аміно-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіолів і 4-(R₁-іден)аміно)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів та оцінка безпеки їх застосування.

Матеріали та методи досліджень.

Вивчення гострої токсичності проводили за методом Кербера (1931) на щурах по 6 тварин в одній групі для дослідження 1 дози сполуки.

Розрахунки проводили за формулою:

,

де, LD₁₀₀ – доза сполуки, що вивчається, яка викликала досліджуваний ефект у всій групі дослідних тварин;

z – середнє арифметичне з числа дослідних тварин, у яких спостерігається досліджувана реакція за впливу двох суміжних доз;

d – інтервал між кожними двома суміжними дозами;

m – число тварин в кожній групі.

Стандартну помилку LD₅₀ розраховували за формулою Геддама. Методом найменших квадратів знаходили LD₈₄, і LD₁₆.

Потім знаходили середню помилку середньосмертельної дози (довірчі границі), використовуючи формулу Геддама:

де, К – коефіцієнт 0,564;

s– стандарт розподілення;

d – інтервал між кожними двома суміжними дозами;

n – число тварин у групах.

Оцінку токсичності проводили за класифікацією К. К. Сидорова.

Гостра токсичність 4-аміно-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіолів, де R – піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл знаходиться в межах 300 – 358,33 мг/кг. Найменшу токсичність проявляє 4-аміно-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіол, ЛД₅₀ якого 358,33 мг/кг. Гостра токсичність 4-аміно-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу дещо вища та складає 325 мг/кг. Найбільш токсичною сполукою із вихідних речовин є 4-аміно-5-(піридин-4-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіолу, гостра токсичність якого складає 300 мг/кг.

Досліджуючи гостру токсичність 4-(R₁-іден)аміно)-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів слід відмітити, що бензіліденпохідні 4-аміно-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіолів менш токсичні від вихідних речовин. Їх ЛД₅₀ складає 350 – 733,33 мг/кг. Найменшу токсичність має 4-((4-хлорбензиліден)аміно)-5-(піридин-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіол 733,33 мг/кг. Заміна 4-хлорбензильного радикалу на фуран-2-ілметиленовий призводить до підвищення токсичності. Заміна 4-хлорбензиліденового замісника в молекулі 4-((4-хлорбензиліден)аміно)-5-(піридин-4-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолу на 4-метоксибензиліденовий призводить до зниження токсичності, а у разі заміни його на 4-фторбензиліденовий, 4-бромбензиліденовий, 2-нітробензиліденовий, 3-нітробензиліденовий, 4-диметиламінобензиліденовий, 3-нітро-4-гідроксибензиліденовий, 5-нітрофуран-2-ілметиленовий радикали – навпаки до підвищення токсичності.

Висновки. В результаті проведення дослідження гострої токсичності було встановлено, що LD₅₀ цього класу хімічних сполук знаходиться в межах від 300,00 до 733,33 мг/кг, і за класифікацією К. К. Сидорова відносяться до III та IV класі токсичності – помірно токсичні або малотоксичні речовини.

Література

1. Гостра токсичність нових похідних 4-R-5-R1-4H-1,2,4-тріазол-3-тіону / І. М. Білай, Є. С. Пругло, Р. О. Щербина [та ін.] // Матеріали VI Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю: «Клінічна та експериментальна фармакологія метаболічних коректорів, органопротекція, доказова медицина». – Вінниця, 2010. – С. 152–153.

2. Гостра токсичність, антигіпоксична з термопротекторними властивостями і проти ішемічна активність морфолінію 2-(5-(4-піридил)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату / А. Г. Каплаушенко, В. Д. Лук’янчук, О. І. Панасенко [та ін.] // Фармац. журн. – 2010. – № 1. – C. 62–65.

3. Гоцуля А. С. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості S-заміщених 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіонів : дис. … канд. фарм. наук / А. С. Гоцуля. – Запоріжжя, 2011. – 231 с.