К.фарм.н. Парченко В.В., д.фарм.н. Панасенко О.І., д.фарм.н. Книш Є.Г., Парченко М.В.

Запорізький державний медичний університет

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості нових 3-тіопохідних 1,2,4-тріазолу із залишками ядра фурану

За останні роки опубліковано ряд робіт присвячених синтезу, перетворенню, фізико-хімічним та біологічним властивостям похідних 1,2,4-тріазолу. Останні виявляють різноманітні види біологічної активності, використовуються як об’єкти для пошуку гербіцидів, інсектицидів, дефоліантів, стимуляторів росту рослин, є перспективними як барвники, фоточутливі матеріали тощо.

З літературних джерел відомі методи добування та перетворення похідних 1,2,4-тріазолів, реакції алкілування різними реагентами, циклізації, циклоконденсації, солеутворення, відновлення, ацилування, тощо. В якості вихідних сполук для синтезу 5-заміщенних 1,2,4-тріазолів використовуються різні аліфатичні, ароматичні та гетероциклічні системи.

Інтерес з цього приводу привертає дослідження похідних 1,2,4-тріазолу із залишками фрагментів ядра фурану, тому що поєднання залишків 1,2,4-тріазолу та зазначеної гетероциклічної системи може призвести до появи потенційних структур із високою біологічною активністю. За результатами проведених досліджень УФ-спектрів встановлено, що вихідні тіони із залишками ядра фурану у всіх використаних розчинниках характеризуються трьома смугами поглинання, положення та інтенсивність яких безумовно залежить від будови сполуки, природи та полярності розчинників, а також рН середовища. В твердому стані, нейтральному і кислому середовищі вихідні сполуки існують переважно у формі тіону, в лужному рівновага зміщується в сторону утворення тіолу. Отже, теоретично, алкілування 5-R-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів може проходити як по атому Нітрогену, так і по атому Сульфуру з утворенням п’яти індивідуальних сполук, або їх суміші.

З метою визначення напрямку перебігу реакцій нових вихідних речовин з галогенпохідними сполуками були проведені квантово-хімічні розрахунки молекул зазначених сполук методом Хюккеля з використанням комп’ютерної програми ChemBio3DUltra 12.0. Простий за своєю ідеєю метод Хюккеля не вимагає складних обчислень, є одним з найбільш поширених методів створення квантово-хімічної моделі електронної будови складних молекулярних систем. Найбільш ефективно його застосування в тих випадках, коли властивості молекули визначаються в основному топологічної структурою хімічних зв’язків, зокрема симетрією молекули.

Дані теоретичних розрахунків дозволяють припустити, що реакції з галогенпохідними сполуками повинні перебігати за атомом Сульфуру з утворенням відповідних S-похідних. Результати теоретичних розрахунків підтверджені хімічними перетвореннями. У подальшому доцільно було вивчити реакцію приєднання хлороводню до 3-алілтіо-5-R-4R₁-1,2,4-тріазолів, які мають в якості замісників за тіогрупою залишки ненасичених вуглеводнів. Використовуючи правило Марковнікова можна припустити, що зсув електронної густини проходить від ядра 1,2,4-тріазолу уздовж алільного замісника. Результати комплексних фізико-хімічних досліджень свідчать про приєднання Cl^- до С₂-атому пропільного залишку молекул з утворенням при цьому ряду індивідуальних сполук.

За для розширення арсеналу нових потенційних біологічно активних субстанцій була вивчена дія α-галогенкетонів на вихідні тіони. Встановлено, що при нагріванні відповідних тіонів з α-галогенкетонами в етанолі за присутності лугів утворюються арилетанони. У подальшому дослідженні було проведено відновлення синтезованих кетонів. При проведенні цієї реакції було використано метод, який полягає в селективному відновленні карбонільної групи. Реакція перебігала за кімнатної температури протягом 24 годин, після чого реакційну суміш підкисляли ацетатною кислотою і осади сполук відфільтровували. З метою розширення спектра потенційних фармакологічно активних сполук синтезовано нові тіоацетатні кислоти. Більшість гетерилкарбонових кислот, у тому числі і 5-гетерил-4-арил-1,2,4-тріазол-3-тіокарбонові кислоти, є важко розчинними у воді. Тому для отримання водорозчинних сполук були синтезовані солі з органічними та неорганічними основами. Створюючи основу для подальшого синтезу нових структур, були синтезовані естери 5-R-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот. Естери одержано за двома методами. Перший метод передбачає етерифікацію вказаних вище кислот метиловим, етиловим, н-пропиловим, н-бутиловим спиртами за наявності каталітичної кількості концентрованої сульфатної кислоти. Другий метод – взаємодію вихідних тіонів з н-пропіловим естером монохлорацетатної кислоти або н-бутиловим естером монохлорацетатної кислоти за присутності еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду в середовищі і-пропанолу. Одержані за першим і другим методом сполуки являють собою індивідуальні речовини, які не дають депресії температури плавлення. У всіх випадках будова синтезованих сполук підтверджена сучасними фізико-хімічними методами досліджень (елементний аналіз, УФ-, ІЧ-спектроскопія, ПМР-, мас-спектрометрія, в деяких випадках застосуванням рентгеноструктурного аналізу та зустрічного синтезу), а індивідуальність–хроматографічно.

Спираючись на результати комп’ютерного прогнозу можливих видів біологічної активності 5-фуранзаміщених 1,2,4-тріазол-3-тіону більшість синтезованих сполук було піддано біологічним дослідженням. Були проведені дослідження на гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, антиоксидантну, протизапальну, діуретичну (в тому числі на фоні гіперліпідемії), антигіпоксичну, гіполіпідемічну, гіпоглікемічну, нейропротективну, досліджено також взаємодію синтезованих сполук з барбітуратами. Для ряду похідних досліджено вплив на фармакологічні показники домашніх тварин. Масштабно вивчено противірусну активність деяких 5-фуранзаміщенних 1,2,4-тріазол-3-тіону. Дослідження проведені на різних штамах вірусів як «in vitro» так «in vivo». В деяких випадках встановлено залежність між хімічною будовою та біологічною активністю синтезованих сполук.