Карлицкая А.А., к.б.н. Красных Л.М., д.ф.н Бунятян Н.Д.

Центр клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрав России

Особенности клинической фармакокинетики препарата Меманейрин

Основной целью фармакокинетических исследований лекарственных препаратов является повышение эффективности и безопасности их использования в клинической практике. Проблема фармакокинетики: анализ скорости и интенсивности процессов всасывания, распределения по органам и тканям, направленности и количественной оценки процессов биотрансформации, путей и скорости выведения – в последние годы приобретают решающее значение при создании, испытании и разработке оптимального режима фармакотерапии лекарственными препаратами. [1].

В настоящее время для симптоматического лечения умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера применяется мемантин. Мемантин является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов. Он позволяет физиологически активировать NMDA-рецепторы в процессе нейронной передачи сигнала (например, при обучении) и одновременно блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активность NMDA-рецепторов [2, 3].

Фармакокинетика всей группы препаратов производных адамантанов характеризуется относительно низким содержанием аминоадамантов в плазме крови и высокой интенсивностью распределения по органам и тканям у экспериментальных животных и человека [4, 5, 6].

Для повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии необходимо подробное изучение фармакокинетических и фармакологических показателей препарата. Поэтому целью настоящего исследования было изучение фармакокинетики препарата «Меманейрин» после однократного приема в дозе 10мг/мл здоровыми добровольцами.

Материалы и методы

Для определения концентрации мемантина в плазме крови после однократного приема внутрь препарата применяли методику Высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ/МС/МС). Наилучшее разделение получали при использовании колонки XDB-C18 (2,1х30 мм; 1,8 мкм) фирмы Agilent, подвижной фазы состоящей из смеси – ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой в соотношении 65:35 v/v и скорости потока 0,5 мл/мин. Детектировние проводилось в режиме электрораспыления с положительной ионизацией (ESI, Positive). В масс-спектре мемантина наблюдался интенсивный пик с m/z 180, соответствующий протонированному молекулярному иону (M+H)⁺ целевого вещества. Для пробоподготовки использовали метод осаждения белков.

Количественное определение мемантина в плазме крови проводили методом абсолютной калибровки, для чего методом последовательных разведений получили серию стандартных растворов мемантина в метаноле в диапазоне концентраций от 1,0 до 50 нг/мл. Калибровочная зависимость в диапазоне концентраций 1-50 нг/мл носила линейный характер.

В фармакокинетическом исследовании участвовали 18 здоровых добровольцев (обоих полов) в возрасте от 28 до 45 лет с массой тела в среднем 78 кг и средним ростом 174 см. Участники исследования не имели патологий желудочно-кишечного тракта, печени, почек сердечно-сосудистой системы, согласно данным предварительно приведенным исследованиям. Отбор крови осуществляли из кубитального катетера. Первый раз натощак, до приема препарата. Далее отбор крови проводился через 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 12; 24; 48; 72 и 96 часов после приема препарата. Прием пищи предлагался спустя 4 часа после приема препарата. Кровь в количестве 5 мл отбирали в стеклянные пробирки. Промежуток времени между отбором крови и ее обработка не превышал 5 минут. Плазму отделяли центрифугированием и хранили при температуре –35°C до проведения анализа.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета Microsoft Office Excel 2007 и Statistica 6.

Экспериментальная часть

Анализ усредненной фармакокинетической кривой (рис. 1) показал, что после приема испытуемого препарата мемантин достаточно долго всасывался в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Максимальный уровень мемантина в среднем достигался к 5 часам, а к 96 часам в крови обнаруживается в среднем 3,1 нг/мл мемантина.

Рисунок 1. Динамика усредненных значений концентрации мемантина в плазме крови добровольцев после однократного приема в дозе 10 мг

Средние значения концентрации мемантина статистически достоверно не различались для каждого момента времени.

Полученные экспериментальные данные концентрации мемантина препарата были обработаны с использованием метода математического моделирования. Значения усредненных фармакокинетических параметров мемантина после однократного приема внутрь изучаемого препарата добровольцами представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Меманейрин

№ доб	AUCt, нг×ч/мл	AUC∞, нг×ч/мл	Cmax, нг/мл	Tmax, ч	T1/2, ч	Kabc, 1/ч	MRT, ч	Cl/F, л/ч	Vss/F, л
Mean	527	935	12,4	4,9	61	0,66	88	11,4	920
Gmean	523	906	12,3	4,8	59	0,61	85	11,0	909
SD	69	267	1,7	0,9	19	0,28	26	2,8	139
CV	13	28	13	18	32	42	30	25	15
Median	543,5	857	12,5	5,0	56	0,6	80,0	11,7	964

Как видно из представленных данных, среднее значение площадей под фармакокинетической кривой (AUC_t и AUC_∞) мемантина после однократного приема внутрь препарата Меманейрин составила - 527± 69 нг×ч/мл и 935±267 нг×ч/мл, соответственно. Максимальная концентрация (C_max) составила 12,4±1,7 нг/мл. Время достижения максимальной концентрации для препарата составило 4,9±0,9 ч, а период полуэлиминации равнялся 61±19 ч. Среднее время пребывания препарата в организме составило 88±26 ч.

Высокий объем распределения (V_ss/F) позволяет предположить, что мемантин в высокой степени накапливается в органах и тканях.

Имел место индивидуальный разброс фармакокинетических параметров после однократного приема препарата Меманейрин (CV колебался от 13% до 42%).

Выводы

1. Определение динамики концентрации мемантина в плазме крови добровольцев после однократного приема внутрь изучаемого препарата показало, что в плазме крови добровольцев мемантин определяется в низких концентрациях.

2. Высокая величина объема распределения свидетельствует о высокой способности препарата распределяться и накапливаться в тканях.

Литературы

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Общая и частная клиническая фармакокинетика – М.: ИИА «Ремедиум», – 2006. – 807с.

2. Danysz W., Parsons C.G., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist – a review of preclinical data // Neuropharmacology. – 1999. – 38. – P. 735–767.

3. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist – a review of preclinical data // Neuropharmacology. – 1999. – 38. – P. 735–767.

4. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. - Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. – 320 с.

5. Литвин Е.А., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2012. – № 1. – С.18–24.

6. Beconi M.G., Howland D., Park L. et al Pharmacokinetics of memantine in rats and mice // PLOS Currents: Huntington’s disease. – 2012. - http://currents.plos.org/hd/article/pharmacokinetics-of-memantine-in-rats-and-mice/