Медицина/7. Клиническая медицина

 

К.б.н. Осколок Л.Н.

Российский национальный исследовательский

медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Россия

Патофизиологические механизмы осложнений

метаболического синдрома

 

При наличии генетической предрасположенности к ожирению, инсулинорезистентности, артериальной гипертензии и другим компонентам метаболического синдрома нарушение здорового образа жизни пациентом, воздействие неблагоприятных факторов внешней среды, снижение иммунитета способствуют возникновению очагов повреждения в организме, развитию хронического воспаления, ответа острой фазы, метаболического синдрома и его осложнений. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, абдоминально-висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия и другие составляющие метаболического синдрома взаимно обусловливают друг друга и оказывают влияние на прогрессирование проявлений синдрома и развитие его осложнений – макроангиопатии/атеросклероза, микроангиопатии/ретинопатии и нефропатии, нейропатии и дерматопатии.

Все патологические процессы в организме начинаются с повреждения на уровне клеток. Эволюционно сформированы типовые механизмы повреждения биологических мембран: развитие энергодефицита, активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), Ca2+-зависимых липаз, фосфолипаз, протеаз, встраивание мицелл из амфифильных соединений в мембрану, внутриклеточный ацидоз, растяжение и микроразрывы мембран при набухании клеток и их органелл, активация системы комплемента и повреждение мембран макромолекулами и иммунными комплексами. В развитии осложнений метаболического синдрома важная роль принадлежит гликозилированию белков, окислительному стрессу, осмотической гипергидратации инсулинонезавизимых клеток, аутоиммунному повреждению с развитием воспаления и ответа острой фазы.

Осложнения метаболического синдрома начинают проявляться при развитии нарушения толерантности к глюкозе и гипергликемии натощак с компенсаторной гиперинсулинемией. Хроническая гипергликемия активирует экспрессию генов, ответственных за синтез белков и ферментов, участвующих в формировании поздних сосудистых осложнений сахарного диабета. У некоторых пациентов проявляются гены, защищающие их от влияния хронической гипергликемии. Происходит взаимодействие генетических и патологических факторов. Активируется гликозилирование – необратимое неферментативное присоединение глюкозы к e-аминогруппе белка. Гликозилирование белков крови, липопротеинов, белков мембраны клеток крови и эндотелиоцитов нарушает их структуру и функцию, обусловливает развитие локального окислительного стресса. Между уровнем гипергликемии и риском поздних осложнений метаболического синдрома существует прямая зависимость. Активируется развитие специфического для сахарного диабета поражения микроциркуляторных сосудов в виде микроангиопатий (отложение гликозилированных белков плазмы крови вдоль базальной мембраны, ее утолщение и гиалинизация). Развивается дисфункция эндотелиоцитов с избыточным синтезом вазоконстрикторов. Метаболический синдром сопровождается ответом острой фазы с повышением вязкости крови, активацией синтеза тромбоксана А2 и фактора активации тромбоцитов, фибриногена и фактора YII, продукции тромбоцитов, а также избыточной секрецией адипоцитами ингибитора активатора плазминогена-1 – важнейшего маркера метаболического синдрома. Микроангиопатия почек обусловливает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и формирование артериальной гипертензии. Утолщение базальной мембраны, сужение просвета артериол, ишемия тканей, энергодефицит, активация ПОЛ и воспаление в сосудистой стенке способствуют тромбозам. Гипоксия, нарастающий ацидоз сопровождаются падением тонуса сосудов, увеличением проницаемости посткапиллярных венул, развитием отеков. Измененные при гликозилировании белки воспринимаются иммунокомпетентными клетками как чужеродные. К ним образуются антитела IgG и IgM, развивается иммунокомплексный васкулит. В сетчатке глаза наблюдаются кровоизлияния, расстройства микроциркуляции с микротромбозами и микроаневризмами. Повреждение стенки сосудов с развитием воспаления, эндотелиальной дисфункцией, вазоконстрикцией и повышенным тромбообразованием приводят к микроинсультам и кровоизлияниям в мозг.

Одно из тяжелых осложнений метаболического синдрома – диабетическая нейропатия, обусловленная гликозилированием белков периферических нервов, ростовых факторов, контролирующих процесс миелинизации, белков адгезии и межклеточного взаимодействия. Нарушение кровоснабжения, активация окислительного стресса, накопление сорбита, нарушающего работу ионных насосов шванновских клеток – все это способствует демиелинизации длинных аксонов с нарушением чувствительной и двигательной функции.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         В хрусталик глаза, перициты сетчатки, нейроны, клетки почек, поджелудочной железы и сосудистой стенки глюкоза поступает по градиенту концентрации. При гипергликемии в них образуются в избытке сорбит и фруктоза, не способные выйти из клеток. Они являются осмотически активными веществами, вызывающими гипергидратацию клеток, нарушение их функции и осмотическую гибель.

Развитие раннего атеросклероза обусловлено ожирением, атерогенной дислипидемией и гипергликемией натощак. Повышение содержания в крови ИЛ-6, свободных жирных кислот (СЖК) и понижение уровня адипонектина способствуют избыточному поступлению СЖК в печень, активации синтеза триглицеридов (ТГ) липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В крови повышается уровень наиболее атерогенных липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижается уровень антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Избыток ТГ и СЖК в крови активируют ПОЛ и образование радикалов, что способствует перекисной модификации ЛППП и ЛПНП в кровотоке и при контакте с клетками организма. В большей степени подвергаются  гликозилированию ЛПНП и ЛПВП. Гликозилированные ЛПНП не способны взаимодействовать с апо В, Е-рецепторами клеток. Замедляется их катаболизм, развивается гиперлипидемия и гиперхолестеринемия. Гиперлипидемия обусловливает активацию ПОЛ, а избыток холестерина прямо повреждает мембраны клеток. Модифицированные ЛПНП, активируя ПОЛ, повреждают эндотелий артерий, увеличивают его проницаемость, вызывают эндотелиальную дисфункцию с развитием вазоконстрикции. Они стимулируют экспрессию молекул адгезии, хемотаксис тромбоцитов и моноцитов к месту повреждения, миграцию макрофагов в интиму и задерживают миграцию их из интимы; стимулируют синтез макрофагами лейкотриенов, хемоаттрактантов и митогенных факторов, активирующих миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК); инициируют синтез антител и развитие аутоиммунного повреждения в сосудистой стенке. Адипоциты в избытке синтезируют моноцитарный хемотаксический протеин и ФНО-a (мощный хемоаттрактант), АТ- II (вазоконстриктор и стимулятор пролиферации ГМК сосудов). Снижение уровня адипонектина в крови обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов к эндотелиоцитам, активацию миграции моноцитов, пролиферацию ГМК в аорте. Захват макрофагами модифицированных липопротеинов не регулируется по механизму отрицательной обратной связи. Содержание эфиров холестерина в клетке нарастает линейно в зависимости от концентрации его в окружающей среде. Избыточное накопление эфиров холестерина приводит к трансформации макрофага в пенистую клетку с последующим формированием атеросклеротической бляшки. У модифицированных ЛПВП снижается способность убирать холестерин с мембран клеток и богатых ТГ липопротеинов и переносить его в печень.  Усиление пролиферации ГМК, фибробластов, синтеза коллагена способствуют развитию атеросклеротического поражения крупных артерий у пациентов с сахарным диабетом (макроангиопатии). Гликозилирование ЛПВП ускоряет их катаболизм и ведет к гипо-a-липопротеинемии. Атеросклероз и возникающий обычно на его фоне тромбоз или спазм коронарных артерий обусловливают коронарную недостаточность, являющуюся патогенетической основой такой патологии сердца, как ИБС.

Для предотвращения развития поздних осложнений сахарного диабета и метаболического синдрома необходимо изменить образ жизни больного. Низкокалорийная диета, адекватная физическая нагрузка и перорально вводимые препараты, снижающие уровень сахара в крови, регулируя экспрессию транспортеров глюкозы, вначале способны компенсировать проявления сахарного диабета. Снижение до минимума стрессовых ситуаций, прекращение употребления этанола и курения, лечение ожирения, артериальной гипертензии и дислипидемии необходимо начинать при первых проявлениях метаболического синдрома. Традиционная диетотерапия и интенсивная медикаментозная терапия (препараты сульфонилмочевины, инсулин, сибутрамин, орлистат  и др.), в том числе противовоспалительные средства (салицилаты и др.) снижают уровень гипергликемии и риск осложнений метаболического синдрома.

 

Литература:

1.       Балаболкин М. И., Клебанова Г. М. Патогенетическая терапия сахарного диабета типа 2. // Клинич. эндокрин. 2000. № 11. С. 1–6.

2.       Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: руководство для врачей. 3-е изд., перераб. СПб.: Изд-во Питер Ком, 1999. 512 с.

3.       Метаболический синдром. / Под ред. Г. Е. Ройтберга. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.

4.       Метаболический синдром. / Под ред. В. Фонсеки. М.: Практика, 2011. 272 с.

5.       Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 456 с.