Мазница Д.А.

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Россия

 

Генетическая диагностика заболеваний в превентивной медицине. Целесообразность и перспективы применения

 

 Превентивная медицина и генетический анализ, как основа здравоохранения будущего        

 

Превентивная медицина – самое перспективное и передовое направление современной медицинской науки. Согласно современным статистическим данным, большая часть населения развитых стран умирает от хронических заболеваний, которые можно заблаговременно предотвратить. Лечение пациентов в подобных тяжелых состояниях имеет высокую стоимость и низкую эффективность. Так мировой лидер по стоимости медицинских услуг Соединенные Штаты Америки тратят более 2,3 миллиарда долларов в год (что соответствует 16% ВВП) 2. Большая часть этих денег идет именно на лечение хронических заболеваний. По этой причине государственные профильные министерства во многих странах разрабатывают систему превентивных мер, персонализированную медицину, пропагандируют здоровый образ жизни. Так в США департамент здоровья (Department of Health and Human Services) создал программу по персонализированной медицинской помощи (Personalized Health Care Initiative) целью которой является улучшение качества, безопасности, эффективности медицины для каждого пациента. В нашей стране развитие профилактической медицины в настоящее время также является одним из приоритетных направлений работы министерства здравоохранения.

В данной работе изложены перспективы использования генетического анализа. Проведен примерный анализ экономической выгоды использования подобной диагностики (по нозологии: сахарный диабет 2-го типа (МКБ10: E11). Обсуждаются достоинства метода, перспективные модели, а также основные группы проблем, препятствующие повсеместному использованию.

В медицинской практике несколько последних десятилетий широко используются методы молекулярно-генетической диагностики (например, ПЦР диагностика). Однако сфера использования подобных методов зачастую ограничивается выявлением возбудителей инфекционных заболеваний (например, при хламидиозе, различных вирусных поражениях). Использование подобных методов для работы с геномом человека весьма редкое явление, и применяется в основном при определении тяжелых наследственных нарушений (установка или уточнение диагноза), при планировании семьи и ЭКО (например, по показаниям в предимплантационной генетической диагностике). Новое направление – использование в спортивной медицине – определение предрасположенности ребенка к занятиям скоростно - силовым видом спорта или видом спорта на выносливость.

Накопленный сегодня фактический материал, свободный доступ ко всем мировым крупным генетическим базам данных открывает новую эру в медицинском сознании. В генетических базах данных (таких, как например NCBI, HapMap project) имеется детальное описание связи конкретной болезни с генетической основой. Генетические факторы и внешние факторы: образ жизни, личный и семейный анамнез  необходимо учитывать для адекватной оценки риска развития заболеваний. Связано это с тем, что каждый из этих типов факторов имеет свои особенности в формировании суммарного риска. Например, в семейном анамнезе может содержаться информация о факторах, унаследованных от родителей. Однако данные могут быть неполными, неточными. К тому же сами пациенты часто не знают, чем болели их ближайшие родственники, не говоря уже о дальних. Сложно проследить порядок наследования. Кроме того, в семейной истории болезни суммированы как генетические, так и внешние факторы, что усложняет оценку.

Для иллюстрации неполноты информации из семейного анамнеза в оценке генетического риска, был посчитан процент случаев рака без семейной истории (проект назывался CGEMS - Cancer Genetic Markers of Susceptibility USA). Проект CGEMS был запущен в начале 2006 года. Это крупный проект, финансирующийся  национальным институтом рака США с целью выявить генетические факторы риска развития рака молочной железы и рака предстательной железы. Из 1143 случаев рака молочной железы в исследовании только 273 (23%) имели положительный семейный анамнез заболевания. Для рака простаты только 11% (125 из 1104 случаев рака предстательной железы) имели положительный семейный анамнез.

Генетические полиморфизмы в отличие от факторов риска окружающей среды могут быть измерены точно; они не меняются с течением времени. Поскольку генетические данные персонализированы, они часто являются дополнительным стимулом для изменения поведения пациентом. Чем больше определяется генетических факторов, тем  яснее становится, что их влияние на риск развития заболевания  столь же значителен, сколь воздействие окружающей среды и семейной истории. К примеру, сердечнососудистые заболевания являются ведущей причиной заболеваемости и смертности во многих развитых странах. Клиницисты выявили целый ряд известных «внешних» факторов риска развития инфаркта миокарда, в том числе липиды (ЛПНП, ЛПОНП), повышенное артериальное давление, ожирение, курение, диабет и семейный анамнез. В последнее время генетики идентифицировали два генетических маркера риска: 9p21 и MTHFD1L. Каждый из этих факторов является важным фактором риска развития инфаркта миокарда, эффект которого оценивается, от 1,5 до 2,0. Гомозиготы по 9p21 маркеру имеют коэффициент  1,72 (относительный риск 1,68), а тех, у кого есть маркер MTHFD1L коэффициент 1,53 (относительный риск 1.50). Два последних термина имеют разное значение и используются в генетическом анализе. Единица – средний риск развития заболевания по популяции.

Чтобы сопоставить коэффициенты генетических маркеров в контексте клинических, рассмотрим влияние внешних факторов риска, используемых клиницистами в настоящее время для оценки вероятности развития у пациента инфаркта миокарда. Коэффициент влияния генетических маркеров 9p21 и MTHFD1L равен или превышает коэффициенты большинства признанных в настоящее время медицинских факторов риска. В случае инфаркта миокарда, если генетический профиль пациента – гомозигота по обеим аллелям, то относительный риск более чем в 1,7 раза превышает средний риск по популяции.

Нозология

Категория риска

Фактор риска

Значение

Коэффициент

 

 

 

Инфаркт миокарда

Внешний

Систолическое АД

Систолическое >160 мм рт. ст. диастолическое >100 мм рт. ст.

1,92

Внешний

ЛПВП

160мг/дл

1,74

Внешний

Курение

Регулярное курение более 1 года

1,71

Генетический

9p21

2 аллели

1,68

Генетический/ Внешний

Семейный анамнез

Родственники с ИМ до 50 лет

1,52

Генетический

MTHFD1L

2 аллели

1,50

Внешний

Диабет

Есть

1,47

Внешний

ЛПНП

<35мг/дл

1,46

 Информация с сайта ncbi.nlm.nih.gov

Есть, также и более яркие примеры значимости генетических факторов в развитии заболевания

Нозология

Категория риска

Фактор риска

Значение

Коэффициент

 

 

 

Рак прямой кишки

Генетический/ Внешний

Семейный анамнез

Ближайшие родственники

2,24

Генетический

CRAC1

2 аллели

1,70

Внешний

Индекс массы тела

ИМТ>30

1.75

Внешний

Курение

Регулярное

1,32

Генетический

8q24

2 аллели

1,47

Генетический

EIF3H

2 аллели

1,43

Генетический

SMAD7

2 аллели

1,37

Генетический

11q23

2 аллели

1,18

Рак простаты

Генетический/ Внешний

Семейный анамнез

Брат с раком простаты

2,87

Генетический

8q24_R2

2 аллели

3,12

Генетический

8q24_R1

2 аллели

2,20

Генетический

8q24_R3

2 аллели

1,57

Генетический

17q24.3

2 аллели

1,44

Информация с сайта ncbi.nlm.nih.gov

Как видно из таблицы, вклад окружающей среды в развитие того или иного заболевания может различаться в зависимости от нозологии. Трудно переоценить клинические возможности метода генетического анализа. Основным же является возможность профилактики развития заболевания или, хотя бы, отсрочивание его манифестации.

После получения информации о том, что пациент находится в группе риска по определенному заболеванию, лечащий врач может:

1.                 Обозначить пациенту необходимость изменения образа жизни (увеличение активности, уменьшение потребляемой пищи при риске развития сахарного диабета 2-го типа, ИБС)

2.                 Усилить диагностический скрининговый контроль (пациенткам, предрасположенным к развитию рака молочных желез по генам BRCA1, BRCA2, назначается скрининговая МРТ диагностика, обладающая большей чувствительностью, чем рентген-маммография)

3.                 Назначить профилактическую медикаментозную поддержку (статины при ИБС и генетической предрасположенности к развитию инфаркта миокарда, витамины A, C, E, бета-каротин, при риске развития онкологических болезней, бигуаниды)

4.                 Применить хирургическое лечение (гены BRCA1 и BRCA2, овариэктомия для уменьшения риска развития рака молочной железы)

Все эти методы являются мощным инструментом для предотвращения развития различных патологий. У врача появляется возможность не только бороться с симптомами, но и влиять на самые ранние этапы становления болезни. Методика профилактики, основанная на генетическом анализе, еще не введена в клиническое использование. Большинство отечественных и зарубежных частных клиник используют метод генетического анализа только для определения групп риска. Клиническое значение таких манипуляций крайне низкое. Здесь стоит подчеркнуть необходимость совместной работы лечащего врача и генетической лаборатории. Только в этом случае можно действительно поднять эффективность медицинской помощи благодаря профилактике.

Использование метода генетического анализа остается трудной задачей. На мой взгляд, здесь необходимо создать некий «конвейер» комплексного медицинского обслуживания. Система должна выглядеть следующим образом: организация, в которой работает человек, через страховую компанию приобретает полис ДМС. Страховщик  заключает контракт с ЛПУ на долгосрочное обслуживание (очень важным является именно долгосрочное обслуживание в ЛПУ, т.к. при краткосрочном затраты на генетический анализ не окупятся). ЛПУ берет на себя организацию медицинской помощи, включая профилактику развития заболевания. Как раз на этом этапе определяется группа риска, к которой относится пациент. Лечащий врач назначает определенные профилактические и скрининговые методы (не отменяя обычных методов проверки здоровья с помощью мед. осмотра). Такая методика будет выгодна:

·                   Пациентам: высокий уровень жизни, отсутствие проблем с лечением тяжелых стадий болезни, бóльшая продолжительность жизни

·                   Страховщику: меньшие затраты на выплаты по лечению (профилактика всегда дешевле лечения)

·                   Работодателю: большее продолжительность рабочего времени, сокращение затрат на выплату больничных

Спорные моменты такого проекта все равно остаются достаточно значимыми:

1)                Стоимость обследования (к сожалению, адекватно оценить сложно, из-за того, что цена напрямую зависит от количества людей проходящих обследование; в крупных компаниях, таких, как например, 23andME, стоимость полного анализа составляет менее 300 USD)

2)                Недостоверность информации (как и любой другой метод, метод ДНК-амплификации имеет вероятность ошибки. В данном случае это ≈1%)

3)                Недостаточное образование клиницистов, неумение использовать полученную информацию (по-видимому придется использовать курсы повышения квалификации)

4)                Недостаточно изученные возможности влияния на механизмы развития болезни до клинических симптомов (перспективное направление в коллаборации с фармацевтическими компаниями)

5)                Недостаточная заинтересованность общества

6)                Недостаточная заинтересованность практикующих врачей

7)                Отсутствие отработанных методик и стандартов.

В данной работе не упоминалось об использовании методов генетического анализа для подбора  дозировки лекарственных препаратов. Это очень перспективное направление, позволяющее оценить активность интересующего фермента, и подобрать дозировку не вызывающую побочные эффекты. Список лекарств, для которых в настоящее время имеются подобные исследования, крайне значителен. Туда входят такие препараты, как например клопидогрел, варфарин и др.5 

Будущее медицины в профилактике, а не в лечении. Этот тезис в настоящее время неоспорим. Автор работы видит одним из центральных мест в развитии профилактической медицины генетический анализ, который сможет предсказывать развитие возможной патологии у человека. Этот метод станет мощным инструментом в руках врача, который сможет опережать развитие болезни, а не гнаться за развивающимися симптомами.

 

Литература:

1.   Доклад Всемирной Организации Здравоохранения (WHO) 2010 г.;

2.   Surgeon General of the United States, доклад 2011 г.;

3.   Министерство здравоохранения и социального развития России. Электронный ресурс: http://www.minzdravsoc.ru/ministry/programms/ftcp

4.   ГУ НИИ физико-химической медицины Федерального Медико-биологического Агентства. Электронный источник: http://www.pynny.ru/sports-genetics.html

5.   Национальный институт рака США. Электронный ресурс: http://cgems.cancer.gov/, 2009 г.

6.   Efficacy of MRI and Mammography for Breast-Cancer Screening in Women with a Familial or Genetic PredispositionMieke Kriege, M.Sc., Cecile T.M. Brekelmans, M.D., Ph.D., Carla Boetes, M.D., Ph.D., Peter E. Besnard, M.D., Ph.D., Harmine M. Zonderland, M.D., Ph.D., Inge Marie Obdeijn, M.D., Radu A. Manoliu, M.D., Ph.D., Theo Kok, M.D., Ph.D., Hans Peterse, M.D., Madeleine M.A. Tilanus-Linthorst, M.D., Sara H. Muller, M.D., Ph.D., Sybren Meijer, M.D., Ph.D., Jan C. Oosterwijk, M.D., Ph.D., Louk V.A.M. Beex, M.D., Ph.D., Rob A.E.M. Tollenaar, M.D., Ph.D., Harry J. de Koning, M.D., Ph.D., Emiel J.T. Rutgers, M.D., Ph.D., and Jan G.M. Klijn, M.D., Ph.D. for the Magnetic Resonance Imaging Screening Study Group.N Engl J Med 2004; 351:427-437July 29, 2004

7.   Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer. Stoutjesdijk MJ, Boetes C, Jager GJ, Beex L, Bult P, Hendriks JH, Laheij RJ, Massuger L, van Die LE, Wobbes T, Barentsz J Natl Cancer Inst. 2001;93(14):1095.

8.   Министерство Здравоохранения и социального развития РФ; Клинические рекомендации: стандарты лечение пациентов (2008).

9.   Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С. В. Экономические проблемы сахарного диабета в России // Сахарный диабет. 2000. № 3. С. 56-58.

10.             Lin Y et al. (2010) . “Association study of genetic variants in eight genes/loci with type 2 diabetes in a Han Chinese population.” BMC Med. Genet. 11:97.

11.            Takeuchi F et al. (2009) . “Confirmation of multiple risk Loci and genetic impacts by a genome-wide association study of type 2 diabetes in the Japanese population.” Diabetes 58(7):1690-9.

12.            Ng MC et al. (2008) . “Implication of genetic variants near TCF7L2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, IGF2BP2, and FTO in type 2 diabetes and obesity in 6,719 Asians.” Diabetes 57(8):2226-33.

13.            Steinthorsdottir et al. (2007) . “A variant in CDKAL1 influences insulin response and risk of type 2 diabetes.” Nat Genet 39(6):770-5.

14.            Saxena et al. (2007) . “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.” Science 316(5829):1331-6.

15.            Электронный источник: https://www.23andme.com/health/Clopidogrel-Plavix-Efficacy/techreport

16.            Электронный источник: http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en#/VII