Кусаинова А.К., Булгакова О.В., Берсимбай Р.И.

Евразийский национальный университет им. Л.Н. Гумилева

Ассоциация полиморфного маркера гена NBS1 с развитием рака легкого

Ген NBS1 кодирует белок нибрин, который вовлечён в ряд критических функций клетки, таких как репарация повреждений ДНК. Нибрин обеспечивает взаимодействие между двумя белками (MRE11A и Rad50) и контролирует репарацию двунитевых разрывов ДНК, индуцированных ионизирующим излучением. Ряд исследований по оценке эффективности репарации ДНК показал достоверную отрицательную связь между генотипом NBS1 Glu185Glu и степенью фрагментации ДНК спустя 4 ч после облучения, а также положительную связь между генотипом NBS1 Glu185Gln и степенью фрагментации ДНК уже через 15 мин после облучения. Таким образом, фермент нибрин, несущий аминокислотную замену 185Gln, менее активен, чем белок, кодируемый аллелем 185Glu, что в итоге может приводить к снижению эффективности репарации и увеличению фрагментации ДНК.

Генотипирование гена репарации двунитевых разрывов ДНК NBS1 осуществлялось методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Распределение частот генотипов гена NBS1 Glu185Gln в группе больных раком легкого было следующим: гомозиготные носители нормальной аллели Glu185Glu составили 28% от общего числа (20/70), гетерозиготы Glu185Gln 32% (22/70) и гомозиготы по мутантной аллели Gln185Gln 40% (28/70) соответственно.

Анализ полиморфизма гена NBS1 позволил выявить положительную ассоциацию генотипа Gln185Gln с раком легкого (таблица 1).

Частота генотипа Gln185Gln гена NBS1 в группе больных раком легкого была в 3,1 раза выше, чем в группе контроля. Относительный риск развития рака легкого для носителей данного генотипа составил 4,52 при р ≤0,05. Все это указывает на важную роль полиморфного аллелотипа Gln185Gln в развитии злокачественных новообразований легкого.

Таблица 1 – Относительный риск влияния полиморфизма гена NBS1 на развитие рака легкого в казахстанской популяции

Полученные нами данные совпадают с данными мета-анализа Wang L. и коллег (Mol Biol Rep, 2013) для азиатских популяций, который показал ассоциацию полиморного варианта Gln185Gln с риском развития рака легкого.

При формировании групп больных по гистологическому признаку были получены следующие данные: было показано, что высокая частота мутантной аллели Gln185Gln встречается преимущественно у больных аденокарциномой и мелкоклеточным раком легкого, что полностью согласуется с гипотезой о повреждении ДНК в клетках базального эпителия бронхов, которая была озвучена выше. Так как аденокарцинома обычно является периферической субплевральной опухолью и развивается из железистых клеток слизистой бронха, а мелкоклеточный рак легкого развивается из нейроэктодермальных клеток Кульчицкого, расположенных в базальном слое бронхиального эпителия.

В ходе исследования нами был проведен анализ ассоциации полиморфизма гена NBS1 в зависимости от такого процесса как метастазирование опухоли в регионарные лимфатические узлы.

Однако статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного варианта гена NBS1 между группами больных с метастазирующим раком легкого и больных без метастазов выявлены не были.

Дальнейшее исследование показало, что у большей части больных РЛ, имеющих вариантный аллелотип Gln185Gln гена NBS1 был обнаружен также и полиморфный вариант Arg72Pro гена р53.

Было показано, что сочетанный генотип Gln185Gln/ Arg72Pro генов NBS1 и р53 в 3,4 раза чаще встречается у больных раком легкого – 61% против 17% в группе контроля (х² =12,86) (таблица 2). Относительный риск развития рака легкого для данного сочетания генотипов составил 7,73 (CI_95% = 2,27-26,27, p = 0,002).

Таблица 2 – Относительный риск влияния сочетанного генотипа Gln185Gln/ Arg72Pro генов NBS1 и р53 на развитие рака легкого в казахстанской популяции

Можно полагать, что сочетание вариантных генотипов Arg72Pro 4 экзона гена р53 и Gln185Gln гена NBS1 является неблагоприятным с точки зрения риска формирования рака легкого ввиду совместного вклада гена р53 и NBS1 в снижение эффективности процессов репарации.