Хімія та хімічні технології/ 6. Органічна хімія

К. фарм. н., ст. викл. Гоцуля А. С., д. фарм. н., проф. Панасенко О. І., к. фарм. н., ст. викл. Самко А. В.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Синтез та дослідження властивостей солей                                       2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот

 

Солі, естери, аміди, гідразиди 1,2,4-тріазоліл-3-тіоацетатних кислот проявляють, протимікробну, протигрибкову діуретичну, протизапальну, анальгетичну, нейролептичну, аналептичну, протисудомну та інші види біологічної дії [1 - 5]. Встановлено, що серед похідних 1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот найбільш високу активність та найменшу гостру токсичність проявляють солі вказаних кислот [4]. Тому пошук біологічно активних речовин серед 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот та їх похідних має теоретичне і практичне значення.

Алкілування 5-метил-4-(2-метоксифеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону ми проводили при нагріванні вихідних тіонів з кислотою хлорацетатною в водному середовищі з додаванням еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду (рис. 1). 

Реакційну суміш кип’ятять чотири год, після чого охолоджують, осад сполук відфільтровують. Отримують 2-(5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатну кислоту (3) та 2-(5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатну кислоту (4), які являють собою білі кристалічні речовини, практично нерозчинні у воді, добре розчинні в розчинах лугів і карбонатів лужних металів, в розчинах мінеральних кислот, а також в органічних розчинниках.

Сполуку 3 перекристалізовано із діоксану, 4 - із пропан-2-олу.

R  = CH3, C6H5

Рис. 1. Схема взаємодії 5-метил-4-(2-метоксифеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону з кислотою хлорацетатною

Таблиця 1

2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатні кислоти (3, 4)

Сполука

R

Т пл., °С

Бруто-формула

Вихід, %

3

H

205 - 207

С12Н13N3О3S

80

4

С6Н5

248 - 249

С17Н15N3О3S

63

 

Продовж. табл. 1

Сполука

Знайдено, %

Обчислено, %

C

H

N

S

C

H

N

S

3

51,57

4,63

15,09

11,51

51,60

4,69

15,04

11,48

4

59,79

4,46

12,34

9,36

59,81

4,43

12,31

9,39

 

Індивідуальність синтезованих сполук (табл. 1) підтверджена методом тонкошарової хроматографії у різних системах розчинників.

ІЧ-спектри сполук 3, 4 характеризуються наявністю смуг коливання COOH груп у межах 1760-1720 см-1, NH-груп у межах 3500-3300 см-1 для сполуки 3, а для сполуки 4 інтенсивні смуги поглинання ароматичного кільця в межах 1470-1400 см-1, смуги коливання СS-груп у межах 600-520 см-1 та C=N-груп у межах 1650 -1610 см-1.

Ароматичні протони в 1Н ЯМР спектрах сполук 3 та 4 резонують як два дублети (7,34-7,22 м.ч.) і два триплети (7,51-7,05 м.ч.) 2-СН3ОС6Н4-радикалу. Протон СН3О-групи проявлявся як синглет (3,85-3,66 м.ч.). В «ароматичній» області спостерігалися також сигнали С6Н5-замісника (8,27-7,39 м.ч.). Характерний двопротонний синглет SCH2-групи проявлявся при 4,26-4,14 м.ч. Протонний сигнал СООН групи фіксувався при 12,58 м.ч.

Будова сполуки 3 підтверджена рентгеноструктурним аналізом (рис. 2).

Отсканировано 14

Рис. 2. Просторова структура 2-(5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти.

 

Солі 1,2,4-тріазоліл-3-тіоацетатних кислот проявляють високу біологічну активність і є перспективними для створення біологічно активних субстанці   й.

З цією метою нами одержані солі кислот 3 та 4 з органічними і неорганічними основами (рис. 3).

Солі 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з органічними основами (10 - 12, 20 - 24, табл. 2) (моноетаноламоній, діетиламоній, диетаноламоній, морфолін, піперидин) синтезовані нами нагріванням вихідних речовин у середовищі етанолу та подальшим випаровуванням розчинника. Це білі (10 - 14, 20 - 24) кристалічні сполуки, добре розчинні у воді, малорозчинні в неполярних розчинниках. Сполуки 10 - 14, 20 - 24 перекристалізовані з етанолу.

Калієві, натрієві та амонійні солі (5, 6, 9, 15, 16, 19, табл. 2) 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти синтезовані нами взаємодією відповідних кислот з розчинами калій, натрій гідроксиду та амоніаком у водному середовищі з подальшим випаровуванням розчинника (рис. 3). Цільові продукти кристалізували з ацетону – сполука 19, із суміші етанол : вода (2:1) – сполуки 5, 6, 15, 16 та із суміші диоксан: вода (3:1) – сполука 9. Білі (5, 6, 9, 15, 16, 19) кристалічні речовини, легко розчинні у воді, важко розчинні в органічних розчинниках. Індивідуальність одержаних солей 5 - 34 (табл. 2) підтверджена нами методом тонкошарової хроматографії у різних системах розчинників.

R = CH3, C6H5

Рис. 3. Синтез солей 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот

 

ІЧ-спектри сполук 3.3-3.22 характеризуються наявністю смуги поглинання, характерної для солей карбонових кислот, що містять СОО--групи в межах 1420-1300 см-1, NH-груп у межах 3500-3300 см-1 для сполук 3.3-3.12, а для сполук 3.12-3.22 смуги поглинання ароматичного кільця в межах 1470-1400 см-1, смуги коливання С-S-груп у межах 600-520 см-1 та C=N-груп у межах 1650-1610 см-1 [109].

Таблиця 2

Солі 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот         (3.3–3.33)

 

Сполука

R

R1+

Т пл., °С

Бруто-формула

Вихід, %

1

2

3

4

5

6

5

СН3

Na

> 309 з розкл.

C12H12N3NaO3S

31

3.4

СН3

K

> 276 з розкл.

C12H12KN3O3S

63

3.5

СН3

Mg

170 – 172

C24H24MgN6O6S2

79

3.6

СН3

Ca

183 - 187

C24H24СaN6O6S2

56

3.7

СН3

Zn

292 - 295

C24H24N6O6S2Zn

69

3.8

СН3

Cu

250 - 252

C24H24CuN6O6S2

69

3.9

СН3

Fe

202 - 205

C24H24FeN6O6S2

52

3.10

СН3

Fe

> 255 з розкл.

C36H36FeN9O9S3

69

3.11

СН3

NH4

219 - 220

C12H16N4O3S

83

3.12

СН3

Н2N+(С2Н5)2

154 - 157

C16H24N4O3S

68

Продовж. табл. 2

1

2

3

4

5

6

3.13

СН3

Н3N+(СН2)2OH

218 - 219

C14H18N4O4S

90

3.14

СН3

Н2N+(С2Н4OH)2

185 - 187

C16H24N4O5S

63

3.15

СН3

НN+(С2Н5)2С2Н4OH

214 - 216

C18H28N4O4S

80

3.16

СН3

НN+(С4Н9)3

221 - 222

C24H40N4O3S

47

3.17

СН3

піперидиній

59 - 61

C17H24N4O3S

82

3.18

СН3

морфоліній

198 - 200

C16H21N4O4S

66

3.19

С6Н5

Na

 >305 з розкл.

C17H14N3NaO3S

47

3.20

С6Н5

K

 >296 з розкл.

C17H14N3KO3S

29

3.21

С6Н5

Mg

222 - 225

C34H28MgN6O6S2

54

3.22

С6Н5

Ca

186 - 190

C34H28СaN6O6S2

51

3.23

С6Н5

Zn

>300 з розкл.

C34H28N6O6S2Zn

77

3.24

С6Н5

Fe

179 - 181

C34H28FeN6O6S2

76

3.25

С6Н5

Fe

>276 з розкл.

C51H42FeN9O9S3

71

3.26

С6Н5

NH4

208 - 211

C17H18N4O3S

70

3.27

С6Н5

Н3N+СН3

194 - 196

C18H20N4O3S

87

3.28

С6Н5

Н2N+(С2Н5)2

149 - 152

C21H26N4O3S

74

3.29

С6Н5

Н3N+(СН2)2 OH

113 - 118

C19H22N4O4S

35

3.30

С6Н5

Н2N+(С2Н4OH)2

227 - 230

C21H26N4O5S

66

3.31

С6Н5

НN+(С2Н5)2С2Н4OH

124 - 126

C23H30N4O4S

84

 3.32

С6Н5

НN+(С4Н9)3

185-187

C29H42N4O3S

73

3.33

С6Н5

піперидиній

171 - 174

C22H26N4O3S

79

3.34

С6Н5

морфоліній

198 - 200

C21H24N4O4S

86

 

 

 

 

Продовж. табл. 2

Сполука

Знайдено, %

Обчислено, %

C

H

N

S

C

H

N

S

1

7

8

9

10

11

12

13

14

3.3

47,87

3,98

13,94

10,67

47,84

4,01

13,95

10,64

3.4

45,44

3,79

13,26

10,07

45,41

3,81

13,24

10,10

3.5

49,59

4,17

14,47

11,05

49,62

4,16

14,47

11,04

3.6

45,26

3,84

13,19

10,05

45,27

3,80

13,20

10,07

3.7

46,31

3,87

13,53

10,34

46,34

3,89

13,51

10,31

3.8

46,51

3,87

13,59

10,31

46,48

3,90

13,55

10,34

3.9

47,09

3,92

13,74

10,44

47,07

3,95

13,72

10,47

3.10

48,55

4,05

14,16

10,83

48,54

4,07

14,15

10,80

3.11

48,65

5,41

18,93

10,81

48,64

5,44

18,91

10,82

3.12

54,49

6,88

15,93

9,11

54,52

6,86

15,90

9,10

 3.13

49,65

5,33

16,57

9,50

49,69

5,36

16,56

9,48

3.14

49,98

6,31

14,55

8,33

49,99

6,29

14,57

8,34

3.15

54,48

7,09

14,18

8,13

54,52

7,12

14,13

8,09

3.16

62,05

8,71

12,04

6,89

62,04

8,68

12,06

6,90

3.17

56,05

6,66

15,34

8,76

56,02

6,64

15,37

8,80

3.18

52,57

5,82

15,36

8,75

52,59

5,79

15,33

8,77

 3.19

56,18

3,87

11,55

8,85

56,19

3,88

11,56

8,82

3.20

53,84

3,73

11,05

8,48

53,81

3,72

11,07

8,45

3.21

57,93

4,02

11,94

9,09

57,92

4,00

11,92

9,10

3.22

53,68

3,69

11,06

8,47

53,67

3,71

11,04

8,43

3.23

54,76

3,74

11,23

8,81

54,73

3,78

11,26

8,77

3.24

55,47

3,86

11,38

8,68

55,44

3,83

11,41

8,71

3.25

56,85

3,97

11,68

8,90

56,88

3,93

11,71

8,93

Продовж. табл. 2

1

7

8

9

10

11

12

13

14

3.26

56,95

5,08

15,61

8,94

56,97

5,06

15,63

8,95

3.27

58,08

5,44

15,01

8,58

53,25

5,41

15,04

8,61

3.28

60,83

6,31

13,55

7,72

60,85

6,32

13,52

7,74

3.29

56,67

5,53

13,93

7,99

56,70

5,51

13,92

7,97

3.30

56,51

5,88

12,54

7,21

56,49

5,87

12,55

7,18

3.31

66,15

8,03

10,66

6,11

66,13

8,04

10,64

6,09

3.32

61,99

6,11

13,16

7,49

61,95

6,14

13,14

7,52

3.33

58,88

5,66

13,05

7,51

58,86

5,65

13,07

7,48

 

ВИСНОВКИ

 

1.      Досліджено та обрано оптимальні умови синтезу 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, будова яких підтверджена рентгено-структурним аналізом. Отримані кислоти слугували вихідними речовинами для синтезу солей з органічними і неорганічними основами.

2.      Досліджено фізико-хімічні властивості отриманих карбонових кислот та їх солей.

 

Литература

1.       Chernyshev V. M. Synthesis of esters and amides of 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic and 5-amino-1,2,4-triazol-3-ylacetic acids / Chernyshev V. M., Chernysheva A. V., Taranushch V. A. // Russian J. of Applied Chemstry – 2006. – Vol. 79, № 5. – P. 783–786.

2.   Jinglde Wu. Synthesis of novel derivatives of 4-amino-3-(2-furil)-5-mercapto-1,2,4-triazole as potential HIV-1NNRTIs / Jinglde Wu, Xinyong Cheng,   Yuan Cao[et al.] // Molecules. – 2007. – N. 12. – P. 2003–2016.

3.   Navin B. Patel. Pharmacological evaluation and characterizations of newly synthesized 1,2,4-triazoles / Navin B. Patel, Imran H. Khan, Smita D. Rajani. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. – N. 45. – P. 4293-4299.

4.   Raafat M. Shaker. The chemistry of mercapto- and  thion-substituted 1,2,4-triazoles and their utility in heterocyclic synthesis / Raafat M. Shaker // ARKIVOC. – 2006. – Vol. IX. – P. 59 – 112.

5.                  Xavier Collin. 1,2,4-Triazolo Mercapto and Aminonitriles as Potent Antifungal Agents / Xavier Collin, Armelle Sauleau, Joël Coulon // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2003. – N. 13. – P. 2601–2605.