Лахтин
М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Алешкин В.А.
ФБУН
«МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского» Роспотребнадзора
ЛЕКТИНОВЫЕ
ФЕРМЕНТЫ - РЕГУЛЯТОРЫ МЕТАБОЛИЗМА
Аннотация. В обзоре приведены примеры лектиновых
ферментов со свойствами независимого от каталитического центра распознавания
углеводов. Во всех известных классах и больших группах ферментов присутствуют
ферменты с лектиновыми свойствами. Лектин-ферментное кофункционирование – ключ для
решения проблем клеточной и клинической микробиологии, медицинской и
индустриальной биотехнологии.
Summary. Lectin
enzymes - regulators of metabolism. Lakhtin M.V., Lakhtin V.M., Afanasiev S.S.,
Aleshkin V.A. G.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and
Microbiology, Moscow, Russia. Examples of lectins possessing enzyme properties
involving intramolecular co-functioning of both activities are reviewed. Universal
diversity of molecular lectin-enzyme relationships in nature is important for
solution of problems of medical and
industrial biotechnology, molecular and clinical microbiology.
Лектины относятся к углеводы-распознающим
белкам, широко распространенным в природе на всех уровнях организации живого [1-3]
. Для них характерны системность и способность кофункционировать с биоэффекторными
молекулярными и клеточными системами [4-8]. Лектины представляют интерес для
биологов, энзимологов, биотехнологов, иммунологов, исследователей врожденного
иммунитета и микроэкологии, в том числе в связи с профилактикой и терапией
болезней [2-6, 9-23]. В последние годы получены новые данные о кофункционировании
лектинов и ферментов. Цель обзора – дать современные представления о
кофункционировании лектинов и ферментов на молекулярном уровне в связи с перспективами
би/мультифункциональных лектинов.
Термин «лектин» предполагает выполение
таких условий как:
-присутствие
углеводы/ гликоконъюгаты(ГК)-распознаваемого/ связывающего участка (УСУ) -
мотива, лектинового домена (ЛД) и/или углеводсвязывающего модуля (УСМ)
некаталитической (неизменяющей ковалентные химические связи в контакте с
углеводом) природы:
--обратимость
углеводного узнавания в УСУ;
--ингибирование связывания с УСУ
комплементарными углеводами или ГК (набором, ранжированным по выраженности
специфичности и степени сродства);
-неиммуноглобулиновую/
не антительную природу:
--Ig-подобный домен может присутствовать и быть важным в
паре с УСУ (Ig-семейство лектинов, смотри классификации [1,
2]);
-нетоксическую
природу УСУ:
--как нетоксический
элемент, противопопоставленый и отделенный от токсической части (например, на
субъединичном уровне);
-результат
эволюции в рамках наследственного/ врожденного (innate) иммунитета.
Понятие «фермент как истинный лектин» означает
присутствие ферментативной и лектиновой активностей в разделенных позициях (в
разных субъединицах, эпитопах, доменах, мотивах и т.д.) (смотри Табл. 1). К ложным
лектинам относятся ферменты углеводного обмена, когда каталитический и
ГК-узнающий участки в молекуле совпадают. В случаях лектин-подобных ферментов
неуглеводного обмена возможно ранжирование углеводов и ГК по их способности распознаваться
белком. Так, показано, что ангиотензин-превращающий фермент
человека характеризуется УСУ, ингибирующимся гликопептидами [24, 25]. Присутствующий в
химотрипсине УСУ, по-видимому, важен для сорбции фермента на гликокаликсе in vivo
[26]. Панкреатический трипсин имеет УСУ преимущественного распознавания в
гликопротеинах Asn-связанных
гликанов сывороточного типа (при сравнении с Ser/Thr-гликанами муцинового типа) [27].
Другие примеры лектиновых ферментов
неуглеводного обмена приведены в Табл. 1.
Разнообразие УСУ
УСУ представлены как мотивы, ЛД и УСМ.
Они выявляются у ферментов всех классов [11, 23, 28], Табл. 1.
Отмечается широкое распространение в природе одного и того же типа УСМ
(например, LysM, распознающего мотив GlcNAc-X-GlcNAc) [8, 29]. Классификации ЛД и УСМ включают функциональные
(3 группы: А- со сродством к кристаллическим полисахаридам, B- эндотипа со
сродством к внутренним в полисахариде гликанам и С- экзотипа с концевым
гликанам [30]; другие - в соответствии с
выбранными типами ГК-мишеней и по специфичности к наборам конкретных
тестированных углеводов) и структурные - по уникальности вторичной, третичной и
четвертичной структуры [1, 2, 4, 29]. В одном и том же ферменте может быть
более 1 типа УСМ [31]. Наоборот, более одной ферментативной активности могут
быть ассоциированы с одним типом ЛД [32]. Разнообразие лектиновых ферментов
обусловлено не только их природной встречаемостью, но и комбинационным
потенциалом использования ЛД и УСМ в рекомбинантных технологиях [13, 29, 33, 34].
Структурно-функциональные особенности ЛД и УСМ. Характерно N- или С-концевое положение УСМ [16, 29, Табл. 1]. Взаимодействие терминально
расположенных в аминокислотной последовательности (или близко к концам) каталитического домена и ЛД обеспечивается
гибкими пространственными связями [35], участием катионов металлов Ca2+, Mg2+, Zn2+ [32, 36],
дисульфидными связями, вовлечением в распознавание и фиксирование (targeting)
углеводов ароматическими аминокислотами Trp,
дипептидом TrpTrp и Tyr [30, 37-39]. На активность ЛД и УСМ
влияет бета-складчатая/ фолдинговая мультиэлементная вторичная структура
концевых доменов в аминокислотной последовательности. Лектиновые ферменты
(глюкозидаза II и гликозил-трансферазы) участвуют в каскадном биосинтезе
ГК в эндоплазматическом ретикулюме и аппарате Гольджи (Табл. 1), причем каскад инициирует после связывания необходимого
углевода углеводзависимый переход ко второму этапу, например, предполагающему
дальнейшее кофункционирование с лектиновыми шаперонами и гликопротеиновой протеин-фосфатазой
СD45 [40-42].
Специфичность УСМ. Почти идентичные
по сиквенсу и структуре изоформы УСМ фермента могут различаться по сродству к
углеводам. Так, мышечная форма протеинкиназы УСМ-бета2 связывает альфа-1,6-разветвленные углеводы из состава
гликогена до 30 раз сильнее при сравнении с УСМ-бета1 [43]. Возможна
внутримолекулярная несовместимость ЛД (нет распознавания углеводов с
последующей активацией активности фермента) с «чужим» каталитическим центром,
что приводит к отсутствию инициации деградации полисахаридов [29, 44]. При конструировании близких по
структуре УСМ может не обнаруживаться способность УСМ связывать углеводы (возможно,
из-за ограниченного разнообразия доступных углеводов) [29]. Для ЛД и УСМ
характерна широкая (расширенная, протяженная, гибкая, адаптационная,
конформационная) специфичность олигосахаридам, полисахаридам и ГК, что
выражается в наличии рядов ранжированных по выраженности способности узнаваться
лектином углеводных мишеней [23, 45].
Кофункционирование лектинов и ферментов
Межмолекулярные
взаимосвязи лектинов и ферментов. Описаны многочисленные примеры межмолекулярного взаимодействия ферментов
6 классов по
Международной классификации (500 номенклатурных ферментов из 446 источников) со 115 лектинами различного происхождения и
варьирующей структурой [19]. В результате лектин-ферментных
взаимодействий достигаются модуляция активностей, их стабилизация,
пространственная ориентация каталитического центра и направленная сборка мультифункциональных
комплексов, ансамблей и частиц. Эти данные демонстрируют высокий потенциал
возможностей реализации лектин-ферментых взаимоотношений на органельном,
клеточном, внеклеточном, тканевом и органном уровнях.
Внутримолекулярные
взаимосвязи лектинов и ферментов. Достигнут значительный
прогресс в области естественных (природных) внутримолекулярных взаимоотнощений
лектиновой и ферментативной активностей. Молекулярная организация лектиновых
ферментов предполагает наличие УСУ. В случае лектиновых гликозил-гидролаз
(группы ферментов с максимальным разнообразием УСМ) одними из главных функций
УСМ являются усиление гидролизного разрушения нерастворимых матриксов (сходных
с микробными биопленками) [34, 46] и внутриклеточный синтез (совместно с лектиновыми
гликозил-трансферазами) углеводной части гликопротеинов. Примеры бифункциональных
природных ферментов такого рода приведены в Taбл. 1.
Из таблицы видно, что все классифицированные группы ферментов включают примеры
лектинов. Следует отметить, что одни и те же УСУ (мотивы) обнаруживаются в белках
с различающимися функциями (лектиновая активность проявляется как
вспомогательная), являются универсальными, консервативными, закрепленными
эволюцией внтуримолекулярными приспособлениями. Например, Gal-связывающий мотив обнаружен не
только в галактозоксидазе, но и в Tyr-протеинкиназе, X-Pro-дипептидил-пептидазе Lactococcus,
Lys-эндопептидазе
и NAD-динуклеотид-гликогидролазе
[47]. Кроме того, одни и те же типы УСМ обнаруживается среди Archea,
эубактерий, грибов (Actinomycetes) и животных [8, 48].
Из таблицы также видно, что лектин-ферментные внутримолекулярные взаимодействия
универсальны - выявляются не только у разных типов организма, но и вовлекаются
в симбиотические и инфекционные процессы в системе «Млекопитающие - Микроорганизмы»
(на уровне рецепции, событий в цитоплазме и органеллах). Лектины и ферменты при
этом выступают как коэволюционизирующие в организме человека партнеры в составе
эукариотических внутриклеточных систем биосинтеза, модификации и деградации ГК
(гликопротеинов и других). Так, кальретикулин (лектиновый шаперон) эндоплазматического ретикулюма вместе с тиоловой
оксидоредуктазой в составе комплекса кальретикулин–ERp57 участвуют в качественном
контроле Asn-гликан-зависимого
фолдинга гликопротеинов на последнем этапе процесса сборки молекул класса I главного комплекса
гистосовместимости, а сам процесс вовлекает также гликопротеиновый шаперон – тапазин
(его гликан), лектиновые глюкозилтрансферазу UGT1 и глюкозидазу II [49, 33, Табл. 1]. Используются модели, где УСМ в ферментах кофункционируют
и с другими лектиновыми шаперонами
(например, кальнексином) [29]. Выявлены сложные углеводзависмые другие
внутриклеточные системы и каскады влияния на уровень фукозилирования Asn-гликанов и фолдинг гликопротеинов в плазме человека, вовлекающие фактор-1-альфа
ядер гепатоцитов и гены фукозилтрансфераз FUT6 и FUT8 [50].
В настоящее время известно не менее 81
типа УСМ (база данных http://www.cazy.org/) [29]. Сложные УСМ-зависимые каскадные процессы
распознавания и биосинтеза муциновых углеводов отмечены в системах УСМ–Белок муцина
и УСМ-Гликопептид муцина [51, Табл. 1].
В муцинах обнаружены домены СYS,
«вкрапленные» в доминирующие типичные протяженные муциновые Ser/Thr/Pro-содержащие гликозилированные
домены. Домены СYS
регулируют взаимодействие УСМ с муцинами, а также регулируют муцин-муциновые
взаимодействия, поддерживающие целостность слизистой [52].
При
исследовании сложных многоступенчатых метаболических процессов (например, при гидролизе
гетерополисахаридов, сходных с антигенами вирулентности патогенов) выявлены более
сложные при сравнении с УСМ трехмерные архитектуры – аффинные сомы, которым
соответствуют новые сомы-зависимые и сомы-кофункционирующие гидролазы, как в
случае бактериальных целлюлосом, использующихся при конструировании
полисахаридаз/ деполимераз/ автолизинов (пригодных и для разрушения биопленок
патогенов) [53].
Перспективы взаимосвязей лектинов и
ферментов
Приведенные выше данные указывают на универсальность принципов
кофункционирования лектинов и ферментов. Результаты указывают на перспективы
изучения и применения лектиновых ферментов. Знания о лектин-ферментных взаимосвязях помогут глубже понять природные
процессы клеточного узнавания и выживания в аномальных условиях и при развитии
болезни. Многие бактериальные, грибные
и животные лектины относятся к одним и тем же типам (например, C-, L-, R- или УСM-типам [1, 2, 29]). Другой пример – сходство бактериальных и позвоночных
лектинов F-типа (фукоза-связывающих), включающих белки Streptococcus, пентраксин-1 животных [55]. Являясь базисными, сходные лектины (их УСУ)
влияют на надстроечный спектр ферментативных и других активностей. В случае
регулируемых лектинами ферментов [19] возможно их дальнейшее участие в контроле
над пулом сигналов различного типа (стрессовых, aномальных, перекретно-разговорных [Сross-Talking], чувства кворума [Quorum Sensing], между иерархическими защитными системами человека
и микробиотой, других).
Рекомбинантные лектиновые ферменты. Кофункционирование
ферментов и лектинов является важным для многих ключевых биологических
процессов узнавания, в том числе в индустриальной биотехнологии. Развитие
компьютерных метагеномных технологий молекулярного моделирования третичной и
четвертичной струтуры (с замещением/ подменой функциональных фрагментов
сиквенсов, с использованием УСМ как шаблонов/ лекал/ матриц),
предусматривающего использование постоянно пополняющихся баз данных
секвенирования последовательностей белков (в том числе бактерий кишечника) [13, 29, 33, 34] позволило выявить новые типы УСМ, в
том числе домены BACON, кофункционирующие с
протеазными и сориентированными преимущественно на мишени муцинового ряда [56].
Знания о лектин-ферментных взаимосвязях являются
основой для создания молекулярных и надмолекулярных конструкций для медицинской
биотехнологии и биоинженерии [29, 34, 57]. Данные о 81 семействе
УСM
[29] являются основой для конструирования новых УСМ-содержащих ферментов (известно более 300 семейств, потенциально
совместимых с УСМ [29, 58]) с улучшенными свойствами, полезных для про-, пре-,
сим- и синбиотических систем или в
составе биореакторов индустриального значения. Химерные содержащие УСМ ферменты
(как правило, гидролазы) могут содержать комбинации нескольких рекомбинантных
модулей, например, как в случае пятимодулевой α-L-арабинофуранозидазы Fibrobacter succinogenes
с УСМ6 [59]. При конструировании высокоэффективных деполимеразных лектинов
важную роль играет выбор оптимального/ лучшего распознающего углеводы лектинового
фузогена среди сходных УСМ, Са2+-зависимость связывания УСМ и т.д. [29,
59]. Наличие кофакторных гликозидаз (например, пектиназы) может резко усиливать
эффект рекомбинантного лектина (УСМ из целлюлазы Cellulomonas fimi)
[60]. Часто используют комбинацию УСМ с полиHis(4-6 остатков His)-хвостом, связывающим катионы Ni2+-
для облегченной очистки рекомбинантного лектин-фермента металл-хелатной
хроматографией на колонке с Ni2+-сорбентом
и затем на целлюлозном сорбенте, как в случае самоактивирующегося фактора-Х
свертывания крови с укороченной легкой цепью, слитой с целлюлозосвязывающим
модулем [61]. Была получена
высокостабильная рекомбинантная экспрессированная в дрожжах Pichia pastoris
ферулоил-эстераза AwFaeA-УСМ42
(фермент типа-А из Aspergillus awamori, УСМ42 из α-L-арабинофуранозидазы Aspergillus kawachii),
обладающая в значительной степени более высокой активностью [62]. В результате
при этом разрушение нерастворимого гетерополисахарида (арабиноксилана) было синергичным
в комбинации химерного фермента с ксиланазой. Поскольку биопленки патогенов,
как правило, включают гетерополисахаридные матриксы, работы с химерными
лектиновыми ферментами представляют особенный интерес для энзимотерапевтов и клинических
микробиологов.
Потенциал
лектинов в энзимотерапии. В последние годы
получила развитие лектин-направленная фермент-активированная пролекарственная
терапия (LEAPT)
[63, 64]. Основой ее является бинарная доставляющая лекарство система,
предполагающая связывание лектина с углеводом для локализации
гликозилированного ферментного конъюгата на поверхности выбранного типа клеток
с последующей активацией ферментом (например, галактозилированной α-L-рамнозидазой) пролекарственной
формы (например, рамноза-доксорубицина), действующей на клетки. Система
обладает высоким противоопухолевым действием в отношении гепатоклеточной
карциномы HepG2
человека.
Знание лектиновых свойств узнавания мишеней
ферментами способствует развитию новых возможностей энзимотерапии [29, 34]. Перспективы
- применение лектиновых ферментов против биопленок патогенов в организме
человека; способы защиты от патогенов, направленные на снижение и устранение
вирулентности возбудителей болезней [34]; коррекция экспрессии лафорина при
развитии болезни Лафора (прогрессивной фатальной миоклональной эпилепсии),
обусловленной генетическими нарушениями экспрессии глюкан-фосфатазы [39], использование O-Man-1,2-бета-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы
1 (фукутина) при болезни мышц-глаз-мозга, сопровождающейся мышечной
дистрофией и дефицитом фосфорилирования гликанов [66].
Рассматривается участие каскада глюкозидаза-II—фосфатаза-CD45 в
иммуной защите человека [42].
Потенциал пробиотических микробных лектинов
Перспективной является возможность использования пробиотических лектиновых
систем [5, 20, 21]. Бифидобактериальные и лактобациллярные лектины –
естественные ингредиенты пробиотиков и их имитаторы - поддерживают здоровый баланс
(сеть реакций) в биотопах слизистых открытых полостей организма человека,
реализуют сцепленные с лектинами активностями [5, 21]. Пробиотические микробные лектины и их комплексы, как антимикробные,
синергичные с антибиотиками, имитирующие пробиотики, коммуникативные перспективны
для профилактики и терапии инфекционных и неинфекционных, системных и
хронических болезней [2, 21, 64].
Можно
ожидать расширения набора углевод/ГК-распознающих активностей (в зависимости от
мишеней) пробиотических микроорганизмов на уровне:
-лектиновых
комплексов и мультимерных ансамблей, регулирующих уровень поверхностной
экспрессии углевод/ ГК-распознавания (в
том числе в случаях отсутствия такого распознавания у мономерных ингредиентов);
-пула
лектин-подобных молекул (в том числе некоторых бактериоцин-подобных,
избирательно и обратимо ассоциированных с углеводами и ГК).
-амплификации укороченных
лектиновых молекул (в присутствии гидролаз окружающей среды, когда лектиновая
активность демаскируется, усиливается и/или модифицируется (усиления
антимикробной, антивирусной, антипатогенной активностей);
-тестирования взаимодействий между ароматическими
аминокислотами, циклическими углеводами и модифицированными гликозидами.
Перечисленные выше категории пробиотических
микробных лектинов и кофункционирующих с ними систем представляют собой новый потенциал
сочетанных антипатогенных (антимикробных и антивирусных) активностей, цитокин-подобных
и иммуномодулирующих факторов, противоопухолевых агентов.
Заключение. Широко распространенный в природе экономичный принцип
дистанционного лабильного разделения в молекуле ферментных и лектиновых свойств
находит все большее применение в системном конструировании ферментов путем их
комбинирования с УСУ. Наиболее часто такое комбинирование используется для
улучшения избирательного действия гидролаз, смесь которых направлена на
разрушение нерастворимых матриксов (биопленок патогенов и других). Принципы
лектин-ферментного кофункционирования перспективны для развития новых медицинских
технологий, управления взаимоотношениями человека и микробиоты. Открыты перспективы
конструирования и использования каскадного системного кофункционировании
лектинов и ферментов в качестве новых биоэффекторных сборочных мультикомплексов,
ансамблей и лекарств, биомаркеров и биосенсоров для нужд клинической
микробиологии и медицинской биотехнологии.
Литература:
1. Sharon N., Lis H. Lectins
(2nd Edition). Springer, 2003. - 454 pp.
3. Lakhtin M., Lakhtin V., Alyoshkin V., Afanasyev S. Lectins of
beneficial microbes: system organization, functioning and functional
superfamily // Beneficial Microbes. –
2011. – V. 2(2). – P. 155 – 165. DOI: http://dx.doi.org/10.3920/BM2010.0014.
6. Lakhtin M.,
Lakhtin V., Aleshkin A., Bajrakova A., Afanasiev S., Aleshkin V. Lectin systems
imitating probiotics: potential for biotechnology and medical microbiology //
In: “Probiotics 2012”, Edited by E.C. Rigobelo. – New York, InTech, 2012. – P.
417 – 432. ISBN 978-953-51-0776-7. http://dx.doi.org/10/5772/3444
7. Лахтин М.В., Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Байракова А.Л., Алешкин В.А., Афанасьев М.С.
Кандидные маркеры болезней
урогенитальных биотопов: реактивность к лектинам пробиотиков // Acta Biomedica Scientifica. – 2018. - № 1.
8. Mesnage S., Dellarole M., Baxter N.J., Rouget J.B., Dimitrov J.D., Wang N., Fujimoto Y., Hounslow A.M., Lacroix-Desmazes S., Fukase K., Foster S.J.,Williamson M.P. Molecular basis for bacterial
peptidoglycan recognition by LysM domains // Nat. Commun. 2014 Jun 30;5:4269. Doi: 10.1038/ncomms5269.
9. Лахтин В.М. Лектины
– регуляторы метаболизма //
Биотехнология. – 1986. – Т.2. - № 6. – С. 66-79.
10. Лахтин В.М.,
Запрометова О.М. альфа-Галактозидаза Сephalosporium acremonium
237
и ее лектиновые свойства // Биохимия. – 1988. – Т. 53. - № 8. – С.
1270-1279.
11. Лахтин В.М. Лектины
в исследовании белков и углеводов // Итоги науки и техники, серия
Биотехнология, т.2, под ред. проф. А.А. Клесова. Москва: ВИНИТИ,1987, 288 c.
13. Лахтин В.М.
Биотехнология лектинов // Биотехнология. – 1989. - Т.5. - № 6. – С. 676-691.
14.
Лахтин В.М., Алёшкин В.А., Лахтин М.В., Афанасьев С.С., Поспелова В.В.,
Шендеров Б.А. Лектины, адгезины и
лектиноподобные вещества лактобацилл и бифидобактерий // Вестник РАМН. – 2006.
- № 1. – С. 28 – 34.
16. Лахтин В.М. Молекулярная
организация лектинов // Молекулярная
биология. – 1994. – Т.28. - № 2. – С. 245-273.
17. Лахтин В.М.
Лектины в исследовании углеводной части гликопротеинов и других природных гликоконъюгатов
// Биохимия. – 1995. – Т.60. - № 2. – С. 187-217.
18. Lakhtin M.V., Lakhtin V.M., Alyoshkin V.A. Lectin
and enzyme relationships in microbiology // International Journal of Molecular
and Clinical Microbiology. – 2011. – V.1; No 1. – P. 9-14. ISSN: 2008-9171.
19.
Лахтин М.В., Лахтин В.М., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Алешкин А.В. Лектины и
ферменты в биологии и медицине. – Москва: Издательство «Династия», 2010. – 496
с.
24. Kost O.A., Bovin N.V., Chemodanova E.E., Nasonov V.V., Orth T.A. New feature of angiotensin-converting enzyme: carbohydrate-recognizing
domain // J. Mol. Recogn. – 2000. – V. 13. – P. 360 – 369.
25. Lohith K., Vijayakumar G.R., Somashekar B.R., Sivakumar R. et al. Glycosides and amino acyl esters of carbohydrates as potent
inhibitors of angiotensin converting enzyme // Eur. J. Med. Chem. – 2006. – V. 41. – P. 1059 – 10572.
26. Rariy R.V., Klyachko N.L., Borisova E.A., Penagos C.J., Levashov A.V. Lectin-like center in the molecule of alpha-chymotrypsin: formation of
complexes with peroxidase and artificially glycosylated alpha-chymotrypsin // Biochem. Mol. Biol. Int. – 1995. – V. 36. P. 31 – 37.
27. Takekawa H., Ina C., Sato R., Toma K. et al. Novel carbohydrate-binding activity of pancreatic trypsins to
N-linked glycans of glycoproteins // J.
Biol. Chem. – 2006. – V.
281. – P. 8528 – 8538.
28. Gilbert H.J., Knox J.P., Boraston A.B. Advances in understanding the molecular
basis of plant cell wall polysaccharide recognition by carbohydrate-binding
modules // Curr. Opin. Struct. Biol. 2013;23(5):669-77. Doi: 10.1016/j.sbi.2013.05.005.
29. Zámocký
M., Janeček Š., Obinger C. Fungal Hybrid B heme peroxidases –
unique fusions of a heme peroxidase domain with a carbohydrate-binding domain
// Sci Rep. 2017 Aug 24;7(1):9393. 30-30. Duan C.J., Feng Y.L., Cao Q.L., Huang M.Y., Feng J.X. Identification of a novel family of
carbohydrate-binding modules with broad ligand specificity // Sci. Rep. 2016 Jan 14;6:19392. Doi: 10.1038/srep19392.
31. Boraston A.B., Ficko-Blean E., Healey M. Carbohydrate recognition by a large sialidase toxin from Clostridium perfringens // Biochemistry. – 2007. V. 46. – P. 11352 – 11360.
32. Claesson M., Lindqvist Y., Madrid S., Sandalova T., Fiskesund R., Yu S. et. al. Crystal structure of bifunctional
aldos-2-ulose dehydratase/isomerase from Phanerochaete chrysosporium with the
reaction intermediate ascopyrone M // J. Mol. Biol. 2012;417(4):279-93.
33. Rizvi S.M., Del Cid N., Lybarger L., Raghavan M. Distinct functions for the glycans of tapasin and heavy chains in the
assembly of MHC class I molecules // J. Immunol. 2011. – V. 186. – P. 2309 – 2320.
34. Guillén D., Sánchez S., Rodríguez-Sanoja
R. Carbohydrate-binding domains:
multiplicity of biological roles // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2010;85(5):1241-1249.
35. Lira-Navarrete E., de Las Rivas M., Compañón
I., Pallarés M.C., Kong Y., Iglesias-Fernández
J. et. al. Dynamic interplay between
catalytic and lectin domains of
GalNAc-transferases modulates protein O-glycosylation // Nat Commun. 2015 May 5;6:6937. Doi: 10.1038/ncomms7937.
36. Sato M., Liebschner D., Yamada Y., Matsugaki N., Arakawa T., Wills S.S. et. al. The first crystal structure of a
family 129 glycoside hydrolase from a probiotic bacterium reveals critical
residues and metal cofactors // J. Biol. Chem. 2017;292(29):12126-12138. doi:
10.1074/jbc.M117.777391.
37. Huang W., Lunin V., Li Y., Suzuki S. et al. Crystal structure of Proteus vulgaris chondroitin sulfate ABC
lyase I at 1.9 A resolution // J. Mol. Biol. – 2003. – V. 328. – P. 623 – 634.
38. Miki A., Inaba S., Maruno T., Kobayashi Y., Oda M. Tryptophan introduction can change β-glucan binding ability
of the carbohydrate-binding module of endo-1,3-β-glucanase // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2017;81(5):951-957. doi: 10.1080/09168451.2017.1285687.
39. Dias D.M., Furtado J., Wasielewski E., Cruz R., Costello B., Cole L. et. al. Biophysical characterization of
laforin-carbohydrate interaction // Biochem J. 2016;473(3):335-45.
40. Lorenz V., Ditamo Y., Cejas R.B., Carrizo M.E., Bennett E.P., Clausen H. et. al. Extrinsic Functions of Lectin Domains in O-N-Acetylgalactosamine Glycan
Biosynthesis // J. Biol. Chem. 2016;291(49):25339-25350.
41. Olson L.J., Orsi R., Peterson F.C., Parodi A.J., Kim J.J., D’Alessio C. et. al. Crystal Structure and Functional
Analyses of the Lectin Domain of
Glucosidase II: Insights into Oligomannose Recognition // Biochemistry. 2015;54(26):4097-4111.
42. Satoh T., Toshimori T., Noda M., Uchiyama S., Kato K. Interaction mode between catalytic and
regulatory subunits in glucosidase II involved in ER glycoprotein quality
control // Protein Sci. 2016;25(11):2095-2101. doi:
10.1002/pro.3031.
43. Mobbs J.I., Koay A., Di Paolo A., Bieri M., Petrie E.J., Gorman M.A. et. al. Determinants of oligosaccharide
specificity of the carbohydrate-binding modules of AMP-activated protein kinase // Biochem J. 2015;468(2):245-257.
44. Alderwick L.J., Lloyd G.S., Ghadbane H., May J.W., Bhatt A., Eggeling L. et. al. The C-terminal domain of the Arabinosyltransferase
Mycobacterium tuberculosis EmbC is a lectin-like
carbohydrate binding module // PLoS Pathog. 2011 Feb;7(2):e1001299.
45. Waespy M., Gbem T.T., Elenschneider L., Jeck A.P., Day C.J., Hartley-Tassell L. et. al. Carbohydrate Recognition Specificity of Trans-sialidase Lectin Domain from Trypanosoma congolense // PloS Negl Trop. Dis. 2015
Oct 16;9(10):e0004120. Doi: 10.1371/journal.pntd.0004120.
46. Hägglund P., Eriksson T., Collén A., Nerinckx W. et al. A cellulose-binding module of the Trichoderma reesei beta-mannanase Man5A increases the
mannan-hydrolysis of complex substrates // J.
Biotechnol. – 2003. – V.
101. – P. 37 – 48.
48. Abbott
D.W., Eirín-López
J.M., Boraston
A.B. Insight into Ligand Diversity
and Novel Biological Roles for Family 32 Carbohydrate-Binding Modules // Mol. Biol. Evol. – 2008. – V. 25. – P. 155–167.
49. Yoshida Y. F-box proteins that contain
sugar-binding domains // Biosci. Biotechnol. Biochem. – 2007. – V. 71. – P.
2623 – 2631.
50. Lauc G., Essafi A., Huffman J.E., Hayward C. et al. Genomics meets glycomics-the first GWAS study of human
N-glycome identifies HNF1alpha as a master regulator of plasma protein
fucosylation // PloS Genet. – 2010. – V. 6(12):e1001256.
51. Revoredo L., Wang S., Bennett E.P., Clausen H., Moremen K.W., Jarvis D.L. et. al. Mucin-type O-glycosylation is
controlled by short- and long-range umigatesdes substrate recognition that
varies among members of the polypeptide GalNAc transferase family // Glycobiology. 2016;26(4):360-376.
52. Desseyn J.L. Mucin CYS domains are ancient and highly conserved modules that
evolved in concert // Mol. Phylogenet. Evol. – 2009. V. 52. – P. 284 – 292.
53. Zhou F., Chen H., Xu Y. GASdb: a large-scale and comparative exploration database of glycosyl
hydrolysis systems // BMC Microbiol. 2010. – V. 10. P. 69.
54. Baldwin T.A., Gogela-Spehar M., Ostergaard H.L. Specific isoforms of the resident
endoplasmic reticulum protein glucosidase
II associate with the CD45 protein-tyrosine phosphatase via
a lectin-like
interaction //J. Biol. Chem. 2000;275(41):32071-32076.
56. Mello L.V., Chen X., Rigden D.J. Mining metagenomic data for novel domains: BACON, a new
carbohydrate-binding module // FEBS Lett. – 2010.. – V. 584. – P. 2421 – 2426.
57. Moriyoshi
K., Koma D., Yamanaka H., Ohmoto T., Sakai K. Functional analysis of the
carbohydrate-binding module of an esterase from Neisseria sicca SB involved in the degradation of cellulose
acetate, Biosci. Biotechnol. Biochem. – 2010. – V. 74, 100213-1-3, 2010.
58. Emanuelle S., Brewer M.K., Meekins D.A., Gentry M.S. Unique carbohydrate binding platforms
employed by the glucan phosphatases // Cell Mol. Life Sci. 2016;73(14):2765-2778.
59.
Yoshida S., Hespen C.W., Beverly R.L., Mackie R.I. et al. Domain analysis of a modular
α-L-arabinofuranosidase with a unique carbohydrate binding strategy from
the fiber-degrading bacterium Fibrobacter
succinogenes S85 // J. Bacteriol. – 2010. – V. 192. – P. 5424 – 5436.
60. Zhang
Y., Chen S., Xu M., Cavoco-Paulo A. et al. Characterization of Thermobifida fusca
cutinase–carbohydrate-binding module fusion proteins and their potential
application in bioscouring // Appl. Environ. Microbiol. – 2010. – V. 76. – P.
6870 – 6876.
61. Kwan E., Guarna M.M., Boraston A.B., Gilkes N.R. et al. Self-activating factor X derivative fused to the C-terminus of
a cellulose-binding module: Production and properties // Biotechnol.
Bioeng. – 2002. – V. 79. – 724 –
732.
62. Koseki T., Mochizuki K., Kisara H., Miyanaga A. et al. Characterization of a chimeric enzyme comprising feruloyl
esterase and family 42 carbohydrate-binding module // Appl. Microbiol. Biotechnol. – 2010. – V. 86. – P. 155 – 161.
63. Robinson M.A., Charlton S.T., Garnier P., Wang X.T. et al. LEAPT: lectin-directed enzyme-activated prodrug therapy // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2004. – V. 101. – P. 14527 – 14532.
64. Garnier P., Wang X.T., Robinson M.A., van Kasteren S. et al. Lectin-directed enzyme activated prodrug therapy (LEAPT):
Synthesis and evaluation of rhamnose-capped prodrugs // J. Drug
Target. – 2010. – V. 18. – P. 794 –
802.
65. Sanabria N.M., van Heerden H., Dubery I.A. Molecular characterisation and
regulation of a Nicotiana tabacum S-domain receptor-like
kinase gene induced during an early rapid response to lipopolysaccharides // Gene. 2012;501(1):39-48. doi: 10.1016/j.gene.2012.03.073.
66. Kuwabara N., Manya H., Yamada T., Tateno H. Kanagawa M., Kobayashi K. et. al. Carbohydrate-binding domain of the POMGnT1 stem region modulates
O-mannosylation sites of α-dystroglycan //
Proc Natl Acad Sci U S
A. 2016;113(33):9280-5. Doi:
10.1073/pnas.1525545113.
68. Fritz
T.A., Raman
J., Tabak L.A. Dynamic
association between the catalytic and lectin domains of human
UDP-GalNAc:polypeptide α-N-acetylgalactosaminyltransferase // J. Biol. Chem. – 2006. –
V. 281.
– P. 8613 – 8619.
69. Barth H.,
Aktories K., Popoff M.R., Stiles B.G. Binary
bacterial toxins: biochemistry, biology, and applications of common Clostridium
and Bacillus proteins // Microb.
Mol. Biol. Rev. – 2004. – V. 68. – P. 373 – 402.
70.
Navarro-Gochicoa M.-T., Camut S., Timmers A.C.J., Niebel A. et al. Characterization of four lectin-like receptor
kinases expressed in roots of Medicago truncatula. Structure,
location, regulation of expression, and potential role in the symbiosis with Sinorhizobium
meliloti //
Plant Physiol. – 2003. – V. 133. – P. 1893 –
1910.
71. Guillén D., Sánchez S., Rodríguez-Sanoja R. Carbohydrate-binding domains: multiplicity of
biological roles // Appl. Microbiol. Biotechnol. – 2010. – V. 85. – P. 1241 – 1249.
72. Chou W.-I.,
Pai T.-W., Liu S.-H., Hsiung B.-K. et al. The family 21 carbohydrate-binding module of glucoamylase from Rhizopus
oryzae consists of two sites playing distinct roles in ligand binding // Biochem. J. – 2006. – V. 396.
– P. 469 – 477.
73. Ashida
H., Miyake
A., Kiyohara
M., Wada
J. et al. Bifidobacterium bifidum are essential for the utilization of
fucosylated milk oligosaccharides and glycoconjugates // Glycobiology. – 2009. – V. 19. – P. 1010 – 1017.
74. Val-Cid C., Biarnés X., Faijes M., Planas A. Structural-Functional Analysis Reveals a
Specific Domain Organization in Family GH20
Hexosaminidases // PloS
One. 2015 May 29;10(5):e0128075. Doi:
10.1371/journal.pone.0128075.
76. Etzler M.E.,
Kalsi G., Ewing N.N., Roberts N.J., Day R.B., Murphy J.B. A nod factor binding
lectin with apyrase activity from legume roots // Proc. Natl Acad. Sci. USA. –
1999.– V.96.– P.5856–5861.
78. Enzyme
Nomenclature. Recomendations 1992. – Orlando, Academic Press, 1992. - С. 245-273.
Table 1. Ферменты с лектиновыми участками.
|
КФ, Ферменты* (источники) |
Связывание
углеводов**, мотивы,
домены, модули |
Ссылки |
|
1.1.3.9. Галактозоксидаза (грибы) |
Gal-связывающий
мотив |
67 |
|
1.11.1.-. Гем-пероксидаза (Ascomycetes) |
ЛД, С-концевой |
29 |
|
1.14.17.-. Литические
полисахарид-монооксигеназы
(Ascomycetes) |
УСМ20 |
29 |
|
2.4.1.-. Ara-трансфераза (M.tuberculosis) |
УСМ, С-концевой |
44 |
|
2.4.1.-. GalNAc-трансфераза (Т), ppGalNAc (человек) |
R-тип
ЛД: T2Lec, T3Lec, T4Lec |
35,40 |
|
2.4.1.-. УДФ-GalNAc:полипептид-альфа-N-ацетил- GalNAc-трансфераза-2 (человек) |
ЛД: 3 участка |
68 |
|
2.4.2.30. AДФ-рибозилтрансфераза (Bacillus,
Clostridium) |
Домены
Б-субъединицы
молекул типа A-Б
|
69 |
|
2.7.-.-.
Протеинкиназы (M.truncatula) Рецептор-подобная
Ser/Thr-протеин
киназа (N.tabacum) АМР-активированная
протеинкиназа, АМРК, бета-субъединица
(Actinomycetes) |
ЛД B-модуль УСМ
бета-1 и бета-2 УСМ48 |
70 65 43 29 |
|
3.1.1.6. Aцетилэстераза (A.fumigatus) |
УСM1
|
71 |
|
3.1.1.72. Ацетатцеллюлозы-эстераза (N.sicca SB) |
УСM2
|
57 |
|
3.1.-.-.
Глюканфосфатаза, лафорин
(человек) |
УСМ (олигомеры гликогена) |
29,39, 58 |
|
3.2.1.1.
альфа-Амилаза (L.amylovorus NRRL
B-4540,
L.plantarum, L.manihotiovorans)
(Thermoactinomyces vulgaris) |
УСМ26
УСМ34 |
71 29 |
|
3.2.1.3.
Глюкоамилаза (R.oryzae) |
УСM21: участки I, II |
71 |
|
3.2.1.4.
Эндо-1,4- бета-глюканаза, целлюлаза, C5614-1
(бактерии из рубца быка) |
УСМ, С-концевой |
30 |
|
3.2.1.-.
Эндо-1,3- бета-глюканаза (C.сellulans) |
УСМ13 (ламинарин) |
38 |
|
3.2.1.18. Большая
экзо-альфа-сиалидаза (C.perfringens)
3.2.1.18. Транс-сиалидаза, TconT (T.congolense) |
УСM40+УСМ32 ЛД (Man-содержащие олиго-сахариды, не
концевые Man) |
31 45 |
|
3.2.1.-. Протеин-альфа-Глюкозидаза II
(эндоплазматический ретикулюм) |
ЛД, Man-6P-рецептор-подобный домен
бета-субъединицы (Glc
в N-гликанах,
гликаны протеинTyr-фосфатазы
CD45) |
41,42, 54 |
|
3.2.1.51.
1,3(4)-альфа-L-фукозидаза (B.bifidumJCM1254) |
УСM32+FIVAR*** |
73 |
|
3.2.1.-. Лакто-N-биозидаза (B.bifidum) |
УСM32,
С-концевой |
73,74 |
|
3.2.1.-.
Эндо-альфа-N-ацетилгалактозаминидаза
(B.longum JCM
1217) |
УСМ32 |
73 |
|
3.4.15/24.-. Zn2+-протеазы, коллагеназы (Bacillus,
Clostridium)
|
Домены
Б-субъединицы
молекул типа A-Б |
69 |
|
3.5.1.-. Пептид:N-гликаназа,
PNGase (S.cerevisiae)
(мышь) |
Хитобиоза-связывающая
петля Man-связывающий
модуль |
75 |
|
3.6.1.5. Апираза
(M.truncatula) |
(Хито)олиго-связывающий
домен |
76 |
|
4.2.1.110. Альдоза-2-улеза-дегидратаза/изомераза (Phanerochaete chrysosporium) |
ЛД, С-концевой,
3УС-мотива |
32 |
|
4.2.2.-.
Хондроитинсульфат ABC-лиаза
I (P.vulgaris) |
ЛД, N-концевой
домен |
37 |
|
5.4.2.-.
Фосфоманноза-изомераза (S.chungbukensis DJ77) 5.-.-.-.
Изомераза/ Альдоза-2-улеза-дегидратаза (Phanerochaete chrysosporium) |
Man-1-фосфат-
связывающий мотив ЛД, С-концевой,
3УС-мотива |
77 32 |
|
6.1.-.-. E3-убиквитин-лигаза
(человек) |
C-концевой
мотив |
49 |
Примечание.
*Порядок ферментов - согласно Международной классификации: 1- оксидоредуктазы,
2- трансферазы, 3- гидролазы, 4- лиазы, 5- изомеразы, 6- лигазы [78].
**Различия повторяющихся комбинаций доменов, кооперации участков или мотивов
нескольких аминокислотных остатков, специфических комбинаций с другими типами
доменов, позиции Б-субъединицы. ***Сокращенная запись аминокислот. Gal= галактоза, GalNAc = N-ацетилгалактозамин, Man=
манноза, ЛД= лектиновый домен, УСМ= углеводсвязывающий модуль.