*99500*

Химия и химические технологии / 6. Органическая химия

Дикусар Е.А.¹, Поткин В.И.¹, Козлов Н.Г.¹, Степин С.Г.², Тлегенов Р.Т.³

¹Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси

²Витебский государственный технологический университет, Беларусь

³Каракалпакский государственный университет им. Бердаха, Узбекистан

(Е)-4-ЭТОКСИФЕНИЛИМИНОМЕТИЛАРИЛЫ И ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ

п-Фенетидин (4-этоксианилин) (I) приобрел особое значение как исходный материал для получения целого ряда противолихорадочных, жаропонижающих и антиневралгических средств, начиная с фенацетина (ацетил-п-фенетидина), полученного еще в 1887 г. [1].

В настоящей работе описан препаративный метод синтеза новых производных (Е)-4-этоксифенилиминометиларилов (IIIа-ц, IVа-к, VIIа-г), полученных конденсацией п-фенетидина (I) с ароматическими альдегидами (II): бензальдегидом, анисовым и вератровым альдегидами, исходными и замещенными альдегидами ванилинового ряда, 4,4¹-диформилбифенилом и госсиполом [2,2'-ди-(1,6,7-триокси-З-метил-5-изопропил-8-нафтальдегидом]. Синтез проводили в абсолютном метаноле при температуре кипения растворителя, выход (IIIа-ц, IVа-к, VIIа-г) составлял 87-93%.

Взаимодействием одноосновных азометинов (IIIа-ц, IVа-к) с газообразным хлористым водородом в абсолютном эфире были получены соответствующие гидрохлориды 4-этоксифенилиминометиларилов (Vа-ц, VIа-к) с выходом 89-95%. В разработанных условиях не наблюдалось побочных реакций гидролиза боковых сложноэфирных групп соединений (Vк-ц, VIв-к). Получить гидрохлориды двухосновных азометинов (VIIa-г) не удалось из-за их низкой растворимости в эфире и бензоле.

Синтезированные соединения (IIIа-ц, IVа-к, Vа-ц, VIа-к, VIIа-г) представляют собой устойчивые желтые или оранжевые кристаллические вещества, имеющие четкую температуру плавления, они растворимы в эфире, бензоле, хлороформе и ДМСО и не растворимы в воде. Гидрохлориды (Vа-ц, VIа-к) не растворимы в неполярных апротонных растворителях, но растворимы в спиртах, ацетоне, ДМСО и, умеренно – в воде. Это обстоятельство делает удобным и перспективным исследование их биологической активности [2,3].

I II IIIа-ц, IVа-к Vа-ц, VIа-к

III, V, R = R¹ = R² = H (а); R = R¹ = H, R² = 4-(HO) (б), 4-(MeO) (в); R = H, R¹ = 2-(HO), R² = 4-(HO) (г), 3-(MeO) (д); R = H, R¹ = 3-(HO), R² = 4-(MeO) (e); R = H, R¹ = 3-(MeO), R² = 4-(HO) (ж), R² = 4-(МеO) (з); R = 3-(MeO), R¹ = 4-(MeO), R² = 6-(Br) (и); R = H, R¹ = 3-(MeO), R² = 4-(MeCO₂) (к), 4-(EtCO₂) (л), 4-(PrCO₂) (м), 4-(i-PrCO₂) (н), 4-(BuCO₂) (o), 4-(i-BuCO₂) (п), 4-[Me(CH₂)₈CO₂] (p), 4-[Me(CH₂)₁₁CO₂] (c), 4-[Me(CH₂)₁₆CO₂] (т), 4-(C₆H₅CO₂) (y), 4-(2,4-Cl₂C₆H₃CO₂) (ф), 4-(MeOCO₂) (x), 4-(1-AdCO₂) (ц); IV, VI, R = H, R¹ = 3-(EtO), R² = 4-(HO) (a), 4-(MeO) (б), 4-(MeCO₂) (в), 4-(EtCO₂) (г), 4-(PrCO₂) (д), 4-(i-PrCO₂) (е), 4-(BuCO₂) (ж), 4-(i-BuCO₂) (з), 4-(C₆H₅CO₂) (и), 4-(4-MeC₆H₄CO₂) (к).

VIIa VIIб, в VIIг

VIIа-г, Ft = 4-EtOC₆H₄, R³ = Me (б), Et (в).

В ИК спектрах азометинов (IIIа-ц, IVа-к, VIIа-г) наблюдались следующие характеристические полосы поглощения (n, см^-1): СH_аром. – 3100-3030, 880-690; СН_алиф. – 2980-2850; C=O_эфирн. – 1770-1720 (IIIк-ц, IVв-к, VIIв,г); С=С_аром. – 1610-1460; С=N – 1630-1615; C–O – 1275-1020 и отсутствовала полоса поглощения C=O_{альдегид.} – 1700-1680, характерная для исходных бензальдегидов (II). В ИК спектрах гидрохлоридов оснований Шиффа (Vа-ц, VIа-к) дополнительно присутствовали полосы поглощения: N⁺H – 2750-2250; С=N⁺ – 1670-1650. В ИК спектрах гидрохлоридов (Vк-ц, VIв-к) присутствовали полосы поглощения C=O_эфирн., положение и интенсивность которых практически не изменились по сравнению с исходными азометинами (IIIк-ц, IVв-к).

В ЯМР ¹Н спектрах азометинов (IIIа-ц, IVа-к, VIIа-г) присутствовали следующие сигналы протонов фрагмента п-фенетидина (δ, м.д.): 1.2-1.7 (т, Me), 3.8-4.3 (к, СН₂), 6.7-7.4 (м, С₆Н₄), 8.4-8.7 (c, HC=N), что указывает на их (Е)-конфигурацию [4]; сигналы протонов группы (МеО) проявлялись в виде синглета в диапазоне 3.8-4.0 м.д. (IIIв,д-ц, IVб, VIIб); сигналы протонов группы (EtO) – в интервале 1.2-1.7 (т, Ме) и 3.8-4.3 (к, СН₂) (IVа-к, VIIв). В ЯМР ¹Н спектрах гидрохлоридов (Vа-ц, VIа-к) наблюдались сигналы протонов в области 10.0-10.2 (с, HC=N⁺) и 10.1-11.2 (уш. с, HN⁺Cl^-).

В ИК и ЯМР ¹Н спектрах соединений (IIIа-ц, IVа-к, Vа-ц, VIа-к, VIIа-г) присутствовали полосы поглощения и сигналы протонов, подтверждающие наличие всех соответствующих структурных фрагментов сложноэфирных групп.

(Е)-4-этоксифенилиминометиларилы (IIIа-ц, IVа-к). Раствор 5 ммоль п-фенетидина (I) и 5 ммоль соответствующего ароматического альдгида (II) в 40 мл абсолютного метанола кипятили 30-45 мин. Раствор охлаждали до 0-5^оС. Азометины отфильтровывали через стеклянный пористый фильтр, остаток промывали холодным метанолом, сушили на воздухе 6-8 ч.

Бисазометины (VIIа-г). Раствор 10 ммоль п-фенетидина (I) и 5 ммоль соответствующего двухосновного ароматического альдгида (II) в 50 мл абсолютного метанола кипятили 45 мин. Целевые продукты выделяли аналогично азометинам (IIIа-ц, IVа-к).

Гидрохлориды 4-этоксифенилиминометиларилов (Vа-ц, VIа-к). Через охлажденный до 0-5^оС раствор 1 ммоль азометина (IIIа-ц, IVа-к) в 30-50 мл абсолютного эфира барботировали сухой хлористый водород [5] в течении 10-15 мин. Выпавший обильный осадок целевых гидрохлоридов (Vа-ц, VIа-к) отфильтровывали через стеклянный пористый фильтр, остаток промывали холодным эфиром, сушили на воздухе 3-4 ч.

Литература:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. М.: ООО Издательство Новая Волна, Издатель С. Б. Дивов, 2001. Т. 1. 540 с.; Т. 2. 608 с.

2. Stahl P.H., Wermuth C.G. Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection, and Use. Weinhem, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2002. 220 p.

3. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г., Поткин В.И., Тлегенов Р.Т., Утениязов К.У. Аминовые соли органических кислот: синтез, свойства, биологическая активность и применение. Нукус: «Каракалпакстан», 2009. 143 с.

4. Дайер Д.Р. Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединений. М.: Химия, 1970. С. 92.

5. Корякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1974. 408 с.