Медицина /7. Клиническая медицина
Ляшенко
Е.А.
ГЗ «Луганский государственный медицинский университет»,
Украина
Клинико-лабораторная
диагностика больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы
Введение. К аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы (АЗЩЖ) относят диффузный токсический зоб (ДТЗ) и хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) на основании обнаружения в сыворотке крови антитиреоидных аутоантител (аАт) [1, 4, 11]. На Украине, на долю диффузного токсического зоба приходится 1,17, а хронического аутоиммунного тиреоидита – 1,9 человека на 1000 населения [2, 9].
На сегодняшний день не существует метода лечения ХАИТ, который бы обеспечивал коррекцию имеющихся аутоиммунных нарушений. Учитывая патогенетические аспекты ХАИТ, предпринимались попытки лечения данного заболевания иммуномодуляторами. С этой целью были использованы тималин, миелопид, вобэнзим, вилон, полиоксидоний [3, 6, 8].
Наше внимание привлек препарат крови человека -
полибиолин, в состав которого входят альбумины, α- и β-глобулины сыворотки
донорской крови. Механизм
действия происходит из химического состава полибиолина – это белки острой фазы,
гаптоглобин, церулоплазмин, иммунорегуляторный альфа-глобулин. Указанные
компоненты при воздействии на ткани уменьшают реакцию воспаления, оксидативный
стресс, подавляют реакцию антителообразования, антителозависимого
цитотоксического действия лимфоцитов [5, 7, 10].
Цель
исследования. Провести
анализ клинических и лабораторных показателей у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, которые находились
на стационарном лечении в специализированных отделениях клиник Луганской
области с 2009 по 2012гг.
Материал и
методы.
Под нашим наблюдением находились 86 пациентов с АЗЩЖ, которые проходили стационарное лечение в эндокринологическом
отделении Луганской городской больницы № 5 и терапевтическом отделении
городской больницы г. Счастье с
2009г. по 2012 г.
Диагноз ХАИТ был выставлен 48 больных, из них 6
мужчин и 42 женщины, средний возраст составил 55,1±2,2 лет. Средняя продолжительность
заболевания ХАИТ составила 6,1±2,6 года.
Диагноз ХАИТ, манифестного гипотиреоза мы устанавливали
на основании повышенного уровня тиреотропного гормона (ТТГ), снижения уровня
свободного Т4, повышения титра аАт к тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ),
ультразвукового исследования и пункционной биопсии ЩЖ, которая выявляла её
лимфоидную и плазмоклеточную инфильтрацию.
У 38 больных (5 мужчин и 33 женщин), средний возраст которых составил 33,8±2,7 года, был диагностирован ДТЗ. Продолжительность заболевания ДТЗ составляла 2-5 месяцев. Диагноз ДТЗ мы устанавливали на основании симптомов тиреотоксикоза, высокой концентрации тиреоидных гормонов (Т3 и Т4), снижения ТТГ, диффузного увеличения щитовидной железы (ЩЖ), наличия в сыворотке крови антитиреоидных аутоантител (аАт) до назначения тиреостатической терапии.
С целью создания собственных нормативных
показателей обследовано 38 практически здоровых доноров (5 мужчин, 33 женщины)
в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст 32,4 ± 1,2 года), которые составили
контрольную группу (референтная норма). У них отсутствовала
патология ЩЖ, которая исключалась на основании анамнестических и клинических
данных, а также лабораторных показателей ее функционального состояния
(концентрация ТТГ, свободного Т3, свободного Т4 в
сыворотке крови в пределах нормативных значений) и ультразвукового исследования
ЩЖ (патологии не выявлено). Кроме того, они не имели хронических или рецидивирующих
заболеваний, в том числе инфекционного, аутоиммунного, аллергологического,
опухолевого генеза; частота ОРЗ по данным анамнеза составляла не более двух раз
в году, причем последнее заболевание – не позднее, чем за 3 месяца до
исследования. Отклонений в функции других органов и систем у здоровых доноров
выявлено не было, проживали они в том же регионе (г. Луганск и Луганская
область), что и исследуемые пациенты. В работе был использован препарат полибиолин,
произведённый на Луганской областной станции переливания крови, Украина.
Статистическая обработка цифровых данных проводили
на персональном компьютере при помощи пакета
программ «Statistica for Windows и Microsoft Excel».
Результаты исследования и их обсуждение. Среди больных с ХАИТ
основной группы (n=24) женщин было 21, мужчин – 3. Возраст больных
колебался от 31 до 74 лет и в среднем составил 55,1±2,2 года. Большинство
пациентов были в возрасте от 40 до 59 лет – 16 человек.
В основной группе больных с ХАИТ, лечение L-тироксином (утром за 30 мин до еды в дозе 50-150 мкг), было дополнено 10 внутримышечными инъекциями полибиолина. Инъекции осуществлялись в ягодичную область по 0,5 г полибиолина, разведённом на 5 мл 0,5% раствора новокаина, первые 5 инъекций – через день, последующие 5 инъекций – один раз в три дня, продолжительность курса лечения – 25 дней.
Среди больных ХАИТ группы сравнения (n=24) мужчин было 3, женщин – 21. Возраст больных колебался от 37 до 76 лет и, в среднем, составил 55,0±2,1 лет. Большинство пациентов – 16 человек, были в возрасте от 40 до 59 лет. Лечение группы сравнения больных с ХАИТ заключалось в приёме L-тироксина, который назначили утром за 30 мин до еды в дозе 50150 мкг.
В исследование также были включены 38 пациентов (5 мужчин и 33 женщины) с ДТЗ, манифестным тиреотоксикозом, возрастом от 17 до 56 лет, средний возраст – 33,8±2,7 лет. Пациенты с ДТЗ, манифестным тиреотоксикозом, (n=38) также были разделены на 2 группы.
Среди больных с ДТЗ основной группы (n=20)
женщин было 17, мужчин – 3. Возраст больных колебался от 17 до 56 лет и в
среднем составил 34,2±2,6 года. Большинство пациентов были в возрасте до 39 лет
– 12 человек.
Пациентам основной группы, которые принимали традиционное медикаментозное лечение: тирозол по 30 мг/сут, анаприлин – 40 мг/сут, терапия была дополнена 10 внутримышечными инъекциями полибиолина. Инъекции осуществлялись в ягодичную область по 0,5 г полибиолина, разведённом на 5 мл 0,5% раствора новокаина, первые 5 инъекций – через день, последующие 5 инъекций – один раз в три дня, продолжительность курса лечения – 25 дней.
Среди больных ДТЗ группы сравнения (n=18)
мужчин было 2, женщин – 16. Возраст больных колебался от 17 до 56 лет и в
среднем составил 33,1±2,7 лет. Большинство больных – 12 человек были до 39 лет.
Лечение группы сравнения больных с ДТЗ заключалось в приёме тирозола (тиамазола) 30 мг/сут, анаприлина 40 мг/сут.
Для отбора больных с АЗЩЖ, в группу исследования по
применению разработанной нами схемы лечения, мы использовали критерии
включения, не включения и исключения пациентов с ХАИТ и с ДТЗ из исследования,
которые представлены в таблице 1.
Таблица 1. Критерии включения и не
включения пациентов с АЗЩЖ из исследования
|
Критерии |
ХАИТ (n=48) |
ДТЗ (n=38) |
|
Хронический аутоиммунный тиреоидит |
+ |
|
|
Манифестный гипотиреоз (по критериям Т.В. Мохорт, Н.В. Карлович,
2004) |
+ |
|
|
Диффузный токсический зоб |
|
+ |
|
Манифестный тиреотоксикоз (по критериям Н.В. Карлович, Т.В. Мохорт,
2006) |
|
+ |
|
Субклиническмй гипотиреоз |
- |
|
|
Субклиническмй тиреотоксикоз |
|
- |
|
Осложнённый гипотиреоз |
- |
|
|
Осложнённый тиреотоксикоза |
|
- |
|
Декомпенсация кровообращения |
- |
|
|
Сахарный диабет. |
- |
- |
|
Туберкулёз лёгких |
- |
- |
|
Беременность |
- |
- |
|
Вакцинация в течение 6 месяцев |
- |
- |
|
Приём иммуномодулирующих препаратов. |
- |
- |
|
Дистрофический изменения паренхиматозных органов |
|
- |
|
Относительная надпочечниковая недостаточность |
|
- |
|
Кахексия |
|
- |
|
Эндокринная офтальмопатия |
|
- |
Примечание:
+ критерий включения, - критерий не включения.
Во время проведения терапии, нами были
определены критерии исключения из исследования: аллергические
реакции на полибиолин, отказ больных от введения полибиолина, прерывание курса
лечения, как для пациентов с ХАИТ, так и для
пациентов с ДЗ.
При анализе
клинических групп, нами была диагностирована сопутствующая патология у
пациентов с ХАИТ и ДЗ, которая представлена в таблице 2.
Таблица 2. Сопутствующая патология у
пациентов с ХАИТ и ДЗ
|
Сопутствующая патология |
Больные с ХАИТ |
Больные с ДЗ |
||
|
основная группа (n=24) |
группа сравнения (n=24) |
основная группа (n=20) |
группа сравнения (n=18) |
|
|
Артериальная гипертензия |
10 |
11 |
2 |
2 |
|
Порок митрального клапана |
0 |
0 |
2 |
0 |
|
Миокардиодистрофия |
0 |
0 |
0 |
1 |
|
Мерцательная аритмия |
0 |
0 |
2 |
0 |
|
Хронический бронхит |
4 |
4 |
4 |
0 |
|
Бронхиальная астма |
0 |
1 |
0 |
0 |
|
Хронический гатсрит |
0 |
0 |
0 |
3 |
|
Язвенная болезнь 12-ти перстной кишки |
0 |
0 |
4 |
2 |
|
Хронический калькулезный холецистит |
5 |
3 |
1 |
2 |
|
Хронический пакреатит |
0 |
0 |
0 |
3 |
|
Хронический пиелонефрит |
0 |
0 |
0 |
3 |
|
Мочекаменная болезнь |
0 |
0 |
0 |
1 |
|
Железодефицитная анемия |
0 |
0 |
1 |
0 |
|
В12-дефицитная анемия |
0 |
0 |
0 |
1 |
|
Варикозная болезнь |
2 |
2 |
0 |
2 |
При дополнительном лабораторном исследовании, у
больных с ХАИТ, манифестным гипотиреозом, уровень ТТГ составил 15,36
(10,41-19,32) mlU/ml, что в 11,6 раз превышало уровень ТТГ среди здоровых
доноров контрольной группы – 1,32 (0,69-1,64) mlU/ml (р<0,001). Уровень
свободного Т4 был понижен на 27 % по сравнению с контрольной группой
(р<0,001), уровень Т3 был почти в 2 раза ниже нормального
показателя контрольной группы (р<0,001) (таблица 3). Данные показатели
подтверждали гипотиреоз у обследованных больных с ХАИТ.
У больных с ДТЗ, манифестным тиреотоксикозом,
уровень ТТГ составил 0,11 (0,09-0,18) mlU/ml, что в 12 раз было меньше ТТГ в
контрольной группе (р<0,001). Уровень свободного Т4 превышал
данный показатель в контрольной группе в 4,3 раза (р<0,001), уровень Т3
– в 3,1 раза (р<0,001) (табл. 3), что подтверждает тиреотоксикоз у
исследуемых больных с ДТЗ.
Таблица 3. Уровень
ТТГ, Т4, Т3 у больных АЗЩЖ
|
Показатель |
Контрольная группа (n=38) |
Больные с ХАИТ (n=48) |
Больные с ДТЗ, (n=38) |
|
ТТГ (mlU/ml) |
1,32 (0,69-1,64) |
15,36(10,41-19,32) р<0,001 |
0,11 (0,09-0,18) р<0,001 р1<0,001 |
|
Т4, нг/дл |
1,11 (0,95-1,23) |
0,81 (0,74-0,85) р<0,001 |
4,80 (4,13-7,70) р<0,001 р1<0,001 |
|
Т3, пг/мл |
2,06 (1,80-2,45) |
1,08 (0,68-1,33) р<0,001 |
6,33 (5,05-8,38) р<0,001 р1<0,001 |
Примечание:
р<0,001 при сравнении с контрольной группой; р1<0,001 при сравнении
больных с ХАИТ (n=48) и больных с ДТЗ (n=38)
При исследовании концентрации аАт к
тиреоглобулину (аАт-ТГ) отмечено повышение данных антител у больных с ХАИТ в
76,5 раз, у больных с ДТЗ – в 9,9 раз по сравнению с их уровнем в контрольной
группе (р<0,001) (табл. 3), при этом между больными с ХАИТ и ДТЗ
статистически достоверного отличия уровня аАт-ТГ нет, т.е. аАт-ТГ повышены при
обоих изучаемых АЗЩЖ.
Аналогичная закономерность выявлена и при
исследовании аАт к тиреопероксидазе (аАт-ТПО), которая традиционно считается
маркером ХАИТ. При ХАИТ (n=48) уровень аАт-ТПО
составил 12,66 (5,88-75,63) у.е., а у больных с ДТЗ (n=38) – 9,45 (1,67-13,48)
у.е., т.е. всего на 25,4% ниже (таблица 4). Тогда как среди здоровых доноров в
контрольной группе определялся очень низкий уровень аАт-ТПО – 0,06 (0,01-0,11)
у.е. То есть, аАт-ТПО увеличены как при ХАИТ, так и при ДТЗ.
Аутоантитела к ТТГ-рецептору (аАт-рТТГ), не были
обнаружены нами, ни у одного из обследованных здоровых доноров контрольной группы
(n=38). Являясь ключевым звеном в патогенезе ДТЗ, у больных
ДТЗ аАт-рТТГ были резко увеличены, их уровень в плазме крови составил 17,50
(6,10-38,00) МЕ/л. Но, и у больных с ХАИТ (n=48), в плазме крови, присутствовали
аАт-рТТГ в концентрации 1,02 (1,00-1,05) МЕ/л (табл. 4).
Таблица 4. Уровень антитиреоидных
антител у больных АЗЩЖ
|
Показатель |
Контрольная группа (n=38) |
Больные с ХАИТ (n=48) |
Больные с ДТЗ, (n=38) |
|
аАт-ТГ,
мкг/л |
0,35 (0,03-0,66) |
26,78(9,87-74,38) р<0,001 |
3,48 (1,05-15,44) р<0,001 |
|
аАт-ТПО,
у.е. |
0,06 (0,01-0,11) |
12,66 (5,88-75,63) р<0,001 |
9,45 (1,67-13,48) р<0,001 |
|
аАт-рТТГ,
МЕ/л |
0,00 (0,00-0,00) |
1,02 (1,00-1,05) |
17,50 (6,10-38,00) р1<0,001 |
Примечание:
р<0,001 при сравнении с контрольной группой; р1<0,001 при сравнении
больных с ХАИТ (n=48) и больных с ДТЗ (n=38)
Общая характеристика
групп пациентов в данном исследовании, с учётом численности, среднего возраста,
полового состава и схем лечения, представлена в таблице 5.
Таблица 5. Характеристика исследуемых групп пациентов с АЗЩЖ
|
АЗЩЖ |
Характеристика группы |
Основная группа |
Группа сравнения |
Всего |
|
ХАИТ, манифестный гипотиреоз |
Число пациентов (мужчины/женщины) |
24 (3/21) |
24 (3/21) |
48 |
|
Средний возраст, лет M±m |
55,1±2,2 |
55,0±2,1 |
||
|
Схема лечения |
L-тироксин, полибиолин |
L-тироксин |
||
|
ДТЗ, манифестный тиреотоксикоз |
Число пациентов (мужчины/женщины) |
20 (3/17) |
18 (2/16) |
38 |
|
Средний возраст, лет M±m |
34,2±2,6 |
33,1±2,7 |
||
|
Схема лечения |
Тирозол, анаприлин, полибиолин |
Тирозол, анаприлин |
У данных пациентов изучались основные показатели, характеризующие состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, аутоантитела к антигенам ЩЖ, содержание провоспалительных цитокинов, состояние антимикробных систем нейтрофильных гранулоцитов. Данные параметры определялись до лечения и на 25-й день проводимой терапии по завершению курса лечения препаратом «Полибиолин».
Вывод. В заключении следует
сделать вывод, что исследуемые антитиреоидные антитела (аАт-ТГ, аАт-ТПО и
аАт-рТТГ) были значительно повышены как при ДТЗ, так и при ХАИТ по сравнению со
здоровыми лицами. Различие заключалось в том, что при ХАИТ отмечалось более выраженное
повышение аАт-ТГ и аАт-ТПО, а при ДТЗ – более выраженное повышение аАт-рТТГ.
Литература
1. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы / И.И. Дедов [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2002. - № 2. - С. 6-13.
2. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая /М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская //Тиреоидология: Учеб. пособие / - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. - 816 с.
3. Болотская Л.A. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита : автореф. дис... канд. мед. наук : 14.00.36 / Л.A. Болотская. - Москва, 2002. - 24 с.
4. Велданова М.В. Уроки тиреоидологии / М.В. Велданова. - Петрозаводск, 2005. - 397 с.
5. Добротина H.A. Влияние полиоксидония и нативных иммуномодуляторов на иммунологические реакции in vitro / H.A. Добротина, M.B. Прохорова, Ж.А. Казацкая // Иммунология. - 2005. - № 3. - С. 152-156.
6. Жигжитова Е.Б. Патогенетическая иммунокоррекция тималином у больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом : автореф. дисс... канд. мед. наук : 14.0036. / Е.Б. Жигжитова. - Улан- Удэ, 2002. - 25 с.
7. Изучение антиоксидантных свойств иммуномодулятора полиоксидония / Г.И. Клебанов [и др.] // Иммунология - 2005. - Т.26, № 4. - С. 201-206.
8. Лечение токсического зоба / И. Бузиашвили [и др.] // Врач. - 2005. - № 3. - С. 32-36.
9. Паньків В.І. Практична тиреоїдологія / В.І. Паньків. – Д.: Заславський О.Ю., 2011. – 223 с.
10. Пинегин Б.В. Иммуномодулятор Полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения / Б.В. Пинегин, A.B. Некрасов, P.M. Хаитов // Цитокины и воспаление.- 2004.-Т. 3, № 3. - С. 41-48.
11. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии. – 3-е изд. СПб.: Питер, 2002. – 576 с.