Галымжанова Ш.Г.

Казахский Медицинский Университет Непрерывного Образования

Врач-резидент невропатолог

Современная концепция фармакологической нейропротекции

Резюме. В данной статье обобщены литературные данные с различных источников, посвященные актуальной теме - фармакологической нейропротекции. Обсуждается вопросы первичной и вторичной нейропротекции при инсульте и раскрытие понятии современной концепции нейропротекции.
Ключевые слова: инсульт, нейропротекция, нейропластичность, пенумбра.

 

Galymzhanova S.G.

Kazakh Medical University of Continuing Education

Resident-physician neurologist

The modern concept of pharmacological neuroprotection

Abstract. This article summarizes the published data from various sources on topical theme - pharmacological neuroprotection. We discuss the issues of primary and secondary neuroprotection in stroke and disclosure the concept of the modern concept of neuroprotection.
Key words: stroke, neuroprotection, neuroplasticity, penumbr.

 

В настоящее время цереброваскулярные заболевания представляют одну из наиболее актуальных проблем современной неврологии, учитывая высокую распространенность этой патологии в популяции.

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), или инсульт, занимает лидирующую позицию среди причин заболеваемости, смертности и инвалидизации в мире. Заболеваемость ОНМК в Республике Казахстан составляет 2,5-4 на 1000 населения, что является одним из самых высоких показателей в мире[1].  Летальность до 34,6-38%[2].. Таким образом, церебральный инсульт несет тяжелые моральные , социальные и экономические последствия. И хотя в настоящее время установлены факторы риска и патофизиологические основы инсульта, доступны эффективные методы диагностики заболевания, все же практикующему неврологу в некоторых случаях сложно подобрать адекватную терапию, способную эффективно воздействовать на уже сформировавшийся неврологический дефицит. Как известно, у значительной части пациентов полное восстановление утраченных функций невозможно. Однако эффективные реабилитационные мероприятия в раннем восстановительном периоде инсульта способствуют минимизации функциональных ограничений.

Поэтому поиск методов лечения, позволяющих эффективно уменьшить медицинские и социальные последствия ишемического инсульта, является одним из приоритетных направлений неврологии нейронаука о процессах репарации в центральной нервной системе.

Таким образом, ишемия головного мозга приводит к целому ряду системных и локальных метаболических, биохимических и функциональных нарушений, характеризирующих сложность, многофакторность, взаимозависимость и взаимообусловленность патогенетических звеньев данного процесса[3].

Причиной нарушения церебральной перфузии в большинстве случаев является окклюзия приносящего сосуда, например вследствие атеросклеротического поражения экстракраниальных и крупных интракраниальных артерий в сочетании с тромбозом или тромбоэмболии интракраниальных артерий [4].

Эволюция концепций механизмов повреждений ткани мозга при ишемии, которая произошла в XX веке, во многом изменила взгляды на лечение острого ишемического инсульта и постгипоксической энцефалопатии вообще. Теперь очевидно, что в патогенезе любой острой церебральной недостаточности, сопровождающейся аноксией, обязательны изменения, укладывающиеся в идеологию пенумбры - ишемической полутени [5,6,7]. Доказана неоднородность зоны ишемии и существование в ней нейронов, которые подверглись обратимым изменениям и временно перестали функционировать, но не потеряли структурную целостность и способны возобновить свою деятельность при своевременном восстановлении адекватного уровня кровотока. Совокупность таких нейронов обозначается понятием «пенумбра» [8,9]. В данных областях также отмечается уменьшение кровотока, однако первоначально это сопровождается лишь функциональными изменениями при относительно сохранном энергетическом метаболизме, что дает возможности для терапии и уменьшения выраженности клинических проявлений. «Терапевтическое окно», в пределах которого лечебные мероприятия, направленные на спасение тканей в зоне «ишемической полутени», могут оказаться максимально эффективными, составляет 3-6 ч.[10]. Именно предотвращение гибели жизнеспособных нейронов в зоне пенумбры является основной целью терапии при ишемическом инсульте. Для восстановления функции нейронов на участке пенумбры наиболее успешным считается возобновление мозговой перфузии с помощью тромболизиса, однако широкому его применению в клинической практике препятствует значительное количество противопоказаний, а также высокая стоимость.

Выделяют три уровня восстановления утраченных функции после инсульта. Первым из них является истинное восстановление – возвращение нарушенных двигательных функции к исходному уровню. Оно возможно при отсутствии гибели нейронов, когда патологический очаг состоит преимущественно из инактивированных вследствие отека, гипоксии и диашиза клеток. Второй уровень восстановления – компенсация, основной механизм которой заключается в функциональной перестройке и вовлечении новых, ранее не задействованных структур. Третий уровень – реадаптация, или приспособление к имеющемуся дефекту[11].

Для восстановления утраченных функций необходимо включение новых механизмов, направленных на предотвращение распространения необратимого ишемического повреждения. Этот процесс получил название нейропротекции. Ее определяют как непрерывную адаптацию нейроваскулярной единицы к новым функциональным условиям. Важнейшим преимуществом нейропротекции  является ее относительная «независимость» от временных рамок и доступности методов нейровизуализации, что позволяет начинать лечение при первой же возможности. Высокотехнологичное реанимационное оборудование позволяет длительное время поддерживать адекватное функционирование большинства систем больного организма, но задача коррекции работы мозга до настоящего момента не решена, что обусловливает необходимость поиска новых методов эффективной нейропротекции при критических состояниях[12].

Действие нейропротекторных препаратов нацелено на различные звенья ишемического каскада. Многообразие патофизиологических изменений при ишемии обусловливает наличие более 1000 субстанций, которые, как предполагается, могут повлиять на выживаемость нейронов в условиях недостатка глюкозы и кислорода [13]. Было проведено около 160 клинических исследований нейропротекторов, причем только около четверти от этого количества представляют крупные исследования с участием более 200 пациентов [14].  Существует более 1000 опубликованных работ по применению различных экспериментальных нейропротекторов при остром инсульте, базирующихся на более чем 100 клинических исследований[15].

В настоящее время выделяют два основных направления патогенетической терапии ишемии головного мозга: реперфузия - восстановление нарушенного кровотока в ишемизированном участке, например, путем тромболизиса; нейропротекция в зоне ишемической полутени (пенумбры), в основе которой лежат обеспечение метаболической защиты мозга, предупреждение развития фокальной ишемии на клеточном и молекулярном уровнях и коррекция ее последствий.

Таким образом, нейропротекция направлена на решение двух проблем в остром периоде инсульта: увеличение периода терапевтического окна для пациентов, которым показана активная реперфузия, и остановка каскада патологических реакций, приводящих к отдаленным последствиям ишемии[16,17].

Отдельно выделяют: первичную нейропротекцию - прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, которая начинается с первых минут ишемии и продолжается в течение трех дней; вторичную нейропротекцию – блокада провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, восстановление нейротрофики и прерывание апоптоза.

Первичную нейропротекцию следует начинать с момента развития заболевания на протяжении как минимум 3 сут, особенно активно в первые 12 ч. В последнее время все большее значение уделяется вторичной нейропротекции, учитывая то, что, как уже было сказано выше, способность ткани мозга к выживанию в зоне «ишемической полутени» может сохраняться до 36-72 ч. Вторичная нейропротекция направлена на борьбу с отдаленными последствиями ишемии и прерывание отсроченных механизмов смерти клеток, к которым относят избыточный синтез оксида азота и оксидативный стресс; активацию микроглии и связанный с нею дисбаланс цитокинов, иммунные сдвиги, локальное воспаление, нарушение микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера; трофическую дисфункцию и апоптоз[17].

В последнее время вторичную церебропроотекцию стали рассматривать как цереброресусцитацию и цереброреконвалесценцию: цереброресусцитация – комплекс мероприятий, направленных на наибо­лее полное восстановление всех мозговых структур, деятельность которых была нарушена в результате воздействия повреждающих факторов в остром периоде и имеющих конечной целью ликвидацию или ограничение невроло­гического дефицита, восстановление нарушенных когнитивных функций. Цереброреконвалесценцию – комплекс мероприятий, направленных на устра­нение неврологического дефицита и когнитивных дисфункций с исполь­зованием медикаментозных, физиотерапевтических, психофизиоло­гических методов стимуляции высших мозговых функций в периоде восстановления, конечная цель которого предусматривает полное восстановление неврологи­ческой и когнитивной составляющей качества жизни больного[18].

По данным Скориковой Ю.С., Наумова А.В. все нейропротекторы по своим фармакологическим особенностям разделены на следующие группы:
• антагонисты глутамата и различных модуляторных участков глутаматных рецепторов; антагонисты кальция; антиоксиданты и их предшественники; ингибиторы ферментов; энергокорректоры[19].

Moretti A1, Ferrari F1, Villa RF2 считают, что терапия ишемического инсульта должна включать в себя комбинацию: нейропротекцию (для стабилизации полутени), тромболизис, антитромботическую терапию (для вторичной профилактики), нейровосстановление на основе клеточной терапии и реабилитацию[20].

Rinsho Shinkeigaku предполагает, что лечение одним нейропротективным препаратом, основанным на прерывание одного патофизиологического каскада, не в состоянии спасти все ишемизированные нервные клетки. Ишемический инсульт вызывает повреждение не только нейронов, но и в том числе эндотелия, которые играют важную роль в развитии геморрагических изменений или отека мозга. В будущем нейропротективная терапия должна исходить в сторону одновременной защиты и нейронов и сосудов, используя комбинацию нескольких препаратов, с различным механизмом действия[21].

Использование нейропротекторов возможно как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте, они должны способствовать уменьшению инфаркта головного мозга, расширению «терапевтического окна», защите головного мозга от вторичного реперфузионного повреждения. Такие положительные характеристики как простота применения, низкий риск осложнений, патогенетическое обоснование, а также успешные результаты исследований на животных, позволяют возлагать большие надежды на нейропротективные препараты. Если рассматривать нейропротекцию в контексте метаболического стресса, становится ясным, почему столь разные средства способны ослабить ишемическое повреждение клеток в культурах тканей или у экспериментальных животных [22]. Существовавшая ранее классическая концепция нейропротекции, подразумевавшая подавление отдельного патофизиологического механизма с последующим его выключением из общего пула патологических процессов и каскадов, в настоящее время пересмотрена и признана несостоятельной[18].

Сегодня нейротрофичность, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез рассматриваются как фундаментальные нейробиологические процессы, участвующие в реализации эндогенной защитной активности, а также в попытках противодействовать патофизиологическим повреждающим механизмам и стимулировании эндогенного восстановления. Классическая концепция нейропротекции подразумевает подавление отдельного патофизиологического механизма при использовании соответствующего препарата [12]. Нейропротекцию можно определить как непрерывную адаптацию нейронов к новым функциональным условиям, представляющую собой сумму всех механизмов, направ­ленных против повреждающих факторов. Нейропластичность включает в себя восстановление функций после ес­тественных повреждений и других нарушений, вызванных любыми агентами. Нейротрофичность-естественный процесс, который выражается в пролиферации, миграции, дифференциации и выживании нервных клеток. На сегодняшний день нейропротекция, нейротрофичность, нейропластичность и нейрогенез рассматриваются как фундаментальные нейробиологические процессы, участвующие в реализации эндогенной защиты и репарации. Предлагаемая концепция включает интегративный фармакологический подход, сфокусированный на веществах с мультимодальной активностью и плейотропными нейропротективными и нейрорепаративными свойствами[18]. Эти три фундаментальных биологических процесса не имеют чет­ко очерченных границ. Все эти защитные механизмы могут быть естественны­ми или фармакологически активированными. Они перепле­тены между собой и вместе вызывают комплекс процессов, таких как сохранение и регенерация нервной ткани[23].

В настоящее время представление о препаратах, способных предо­твра­тить или уменьшить повреждение ЦНС, развивающееся вследствие воздействия на нервную систему различных токсических факторов, стало шире, чем нейро­протекция. Ряд авторов считают, что более точным, чем нейропротекция, является термин церебропротекция [24], так как для сохранения функции моз­го­вой ткани необходима защита всех клеток, включая глию и эндотелий сосудов[18].

Нейрональная протекция вызывает неослабевающий интерес и привлекательность у врачей и фармакологической отрасли. Таким образом, из обзора литературы следует отметить, что нейропротекция может быть более эффективной при одновременном применении комплекса мероприятий, обеспечивающих сохранение нейронального гомеостаза. Безусловно, более тяжелое течение инсульта требует более активных комплексных мероприятий по стабилизации как системного, так и нейронального го­мео­стаза, и целесообразность назначения больным нейропротективной терапии в раннем остром и в периоде восстановления.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература:

 

1. Каменова С.У,, Кужибаева К.К., Нетесова О.Г., Кондыбаева А.М. Предварительные результаты первого регистра мозгового инсульта// Вестник Южно-Казахстанской Академии. 2006. №5(31), С.14-16.

2. Cho HJ, Kim IJ/ Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke Methods Find Exp Clin Pharmacol.2009 Apr.31(3). 171-2.

3. А.Н.Пархоменко «Органопротекция: современные реалии и ближайщая перспектива». Научно-практический медицинский журнал Medicine Review. Специальный выпуск Органопротекция, 2011.

4. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З. А. Суслиной, М. А. Пирадова. М.: МЕДпресс–информ, 2008.
5. Віничук С.М. Мозковий інсульт: Навчальний посібник. - К., 1998. - 50 с.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2000. - 328 с.
7. Bramlett H.M., Dietrich W.D. Патофизиология ишемического и травматического поражения мозга: сходства и различия // Медицина неотложных состояний. - 2006. - № 5(6). - С. 36-43.

8. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia – the ischemic penumbra. Stroke 1981; 12; 723–725.
9. Heiss WD. Ischemic penumbra: evidence from functional imaging in man. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20:1276–93.

10. А.И.Исайкин, Е.А.Чернышова, Н.Н.Яхно Применение нейропротективной терапии при инсультах и черепно-мозговой травме// «ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»; ТОМ 10; № 11; 2012; стр. 18-21.

11. М.В.Путилина «Роль нейропротекции в ранней реабилитации пациентов после инсульта с позиции доказательной медицины». Периодическое учебное издание РНИМУ. Лечебное дело-2.2013.

12. Лебедева Е.В., Гулевская Т.С., Пирадов М.А. и др. Тромбоэмболия системы легочного ствола при супратенториальных кровоизлияниях в мозге в условиях интенсивной терапии и ИВЛ. // Неврология длиною в жизнь. Сб. научных работ к 80-летию В.А. Карлова; под ред. И.Д. Стулина, 2006. С.84–86.

13. O’Collins VE, Macleod MR, Donnan GA et al. 1026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 2006;59:467–477.
14. Ginsberg MD. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview. Stroke. 2009 Mar;40(3 Suppl):S111–4.
15. O. Collins VE, Macleod MR, Donnan GA. 1,026 Experimental treatments in acute stroke. AnnNeurol. 2006:59:467-477.

16. А.А.Скоромец, Л.В.Стаховская, А.А.Белкин, К.В.Шеховцева, О.Б.Кербиков, Д.В.Буренчев, О.В.Гаврилова, В.И.Скворцова «Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта».  Журнал Инсульт. №22, 2008, С.32-38.

17. Очерки ангионеврологии. Под редакцией З.А. Суслиной. М.: Атмосфера. 2005. 

18. Ершов В.И., Бурдаков В.В. Управляемая нейрометаболическая церебропротекция в острейшем периоде ишемического инсульта // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2004. - №7.

19. Скорикова Ю.С., Наумов А.В., Дончинова А.А., Верткин А.Л. «Система координат» для выбора нейропротективной терапии. РМЖ. Независимое издание для практикующих врачей.

20. Moretti A1, Ferrari F1, Villa RF2. Neuroprotection for ischaemic stroke: Current status and challenges. PubMed.  2014 Sep 6. pii: S0163-7258(14)00165-X. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.09.003.

21. Rinsho Shinkeigaku. [Neuroprotective therapy for the treatment of acute ischemic stroke]. PubMed. 2001 Dec;41(12):1060-3.

22. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии . Ред. С Энна, Д. Койла. М.: Медицинское информационное агенство. 2007; 714-732. 

23. А.И. Федин «Современные аспекты нейропро­текции и нейропластичности: от теории к практике». Материал из симпозиума с международ­ным участием «Инновационные подходы к нейропротек­ции» (03.02.2012) в ходе 8-й ежегодной конференции «Вейновские чтения», посвященной памяти академика РАМН А.М. Вейна.

24. Шахпаронова Н. В., Кадыков А. С. Антиоксидантная терапия при цереброваскулярных заболеваниях // РМЖ. 2010, т. 18, № 26, с. 1570–1572.