М.В. Сопова, Р.В. Шутов, Т.Л. Семакова, Е.Н. Кириллова, Б.А. Ивин

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Синтез 2,5-диарил(2-арил-5-алкил)-6,7-дигидро-4H,5H-пирано[2,3-d]-1,3-тиазин-4,7-дионов – новых биологически активных соединений

Среди 2-Арил-4-гидрокси-1,3-тиазинов и продуктов их взаимодействия с электрофильными и нуклеофильными реагентами были обнаружены вещества, обладающие противоопухолевой, противовирусной активностью. Одним из наиболее перспективных методов получения новых биологически активных веществ является взаимодействие 1,3-тиазинов с карбонильными соединениями.

Ранее было показано [1], что 4,6-диоксипиримидины при взаимодействии с ароматическими альдегидами дают производные 5,5-арилиденбис(4,6-дигидроксипиримидины). Барбитуровая и тиобарбитуровая кислоты с ароматическими альдегидами дают производные 5-арилиденбарбитуровых и 5-арилиден-2-тиобарбитуровых кислот [2]. Кроме того, в ряде случаев были получены пирано[2,3-d]пиримидины [3].

В то же время, подобных исследований в области тиааналогов полиоксипиримидинов – 1,3-тиазинов не проводилось, поэтому мы сочли целесообразным изучить реакцию 2-арил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-онов (1) с алифатическими и ароматическими альдегидами.

Оказалось, что реакция 1,3-тиазина с алифатическими и ароматическими альдегидами в пиридине при комнатной температуре или при незначительном нагревании с выходом 50-70% приводит к 2,5-диарил(2-арил-5-алкил)-6,7-дигидро-4H,5H-пирано[2,3-d]-1,3-тиазин-4,7-дионам (2). Для ароматических альдегидов возможно проведение реакции в других растворителях (ледяная уксусная кислота, диоксан) при нагревании, также как и нагревание смеси тиазина (1) с соответствующим альдегидом в отсутствие растворителя при 140˚C, причем были получены идентичные вещества (2).

Предполагаемый механизм замыкания пиранонового цикла включает стадию образования (2-арил-4-гидрокси-6-оксо-6H-1,3-тиазин-5-ил)арилметанолов (3а) (выход 50-65%). Последние со второй молекулой 1,3-тиазина (1а, б) в дальнейшем образуют ди(2-арил-4-гидрокси-6-оксо-6H-1,3-тиазин-5-ил)арилметаны (4), после чего в результате нуклеофильной атаки (5) 4-гидроксигруппы одного тиазиновго кольца по C⁶-атому другого тиазиновго кольца, при его последующем раскрытии образуется соединение (6). Элиминирование соответствующего тиоароиламина (7) и диоксида углерода приводит к пиранотиазинам (2).

По величине острой токсичности полученные пиранотиазины (2) относятся к умеренно- или малотоксичным соединениям. 5-Арилпиранотиазины менее токсичны, чем 5-алкилпроизводные.

При изучении специфической фармакологической активности синтезированных соединений оказалось, что все исследуемые соединения проявляют антигипоксическую активность. Наиболее выраженное влияние на переносимость животными этого вида гипоксии, сравнимое с активностью гутимина, проявляет пиранотиазин (2д). Седативную активность проявили 2-арил-5-алкилпиранотиазины (2а, б), которые снижают двигательную активность животных также как препарат сравнения – фенобарбитал. Все изучаемые соединения в 1,5-2 раза превышали противовоспалительную активность препарата сравнения индометацина. Наиболее активным оказался пиранотиазин (2а). Величина противосудорожной активности изучаемых соединений зависит от строения пиранотиазинов и от происхождения судорог. Так, 2,5-диарилпиранотиазины (2в, г) оказались более активными при судорогах центрального генеза и малоактивны при спинальных судорогах. 2-Фенил-5-этилпиранотиазин (2а) более активен при спинальных и существенно меньше – при церебральных судорогах.

Индивидуальность полученных соединений была доказана методом тонкослойной хроматографии, состав – масс спектрометрией и элементным анализом, строение – УФ, ИК-, ¹H и ¹³C ЯМР-спектроскопией.

Разработаны групповые методы стандартизации и установления качества синтезированных веществ, включая определение подлинности, наличия примесей и количественного содержания.

Таким образом, полученные данные подтверждают рациональность поиска новых эффективных лекарственных средств среди полигидроксиазинов и продуктов их химических превращений.

Литература

[1] Москвин А.В., Резникова Н.Р., Ивин Б.А.Взаимодействие 4,6-диоксипиримидинов с салициловыми альдегидами// Москвин, А. В., Резникова, Н. Р., Ивин, Б. А., ЖОХ, 1999, Т. 69. Вып. 4. С. 644-653.

[2] Дьячков А.И., Ивин Б.А., Сморыго Н.А., Сочилин Е.Г. Исследования в ряду пиримидинов. XXVII. Конденсация 2-тиобарбитуровых кислот с бензальдегидами. Состав и строение продуктов реакции в некоторых растворителях. // ЖОрХ, 1976, Т. 12. Вып. 5 С. 1115-1122.

[3] Figueroa-Villar, J. D., Cruz, E. R. A simple approach toward the synthesis of oxadeazaflavines //. Tetrahedron. 1993. Vol. 49. N 14. P. 2855-2862.