Биохимия и биофизика

Д.б.н. Лескова Г.Ф.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», Россия

ФОСФОЛИПИД-ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК ПЕЧЕНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Увеличение степени риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний во многом определяется дислипидемией, поэтому изучение механизмов ее развития представляет значительный интерес. С учетом значимости печени в обмене липидов в задачу настоящей работы входило исследование патогенетических звеньев нарушения функций клеток печени при алиментарном атеросклерозе у кроликов, животных, характеризующихся выраженной неустойчивостью к атерогенному воздействию. С этой целью проводили изучение состава фосфолипидов плазмалеммы клеток печени, принимая во внимание, что с мембранными фосфолипидами связан ряд важнейших механизмов регуляции клеточной активности.

Анализ изменений фосфолипидного состава цитоплазматических мембран клеток печени у кроликов, получавших атерогенную диету (АТД) в течение двух месяцев, выявил закономерность, связанную с повышением уровня фосфатидной кислоты на фоне снижения содержания фосфатидилхолина (рис.), что указывает на путь активации обменных процессов, контролируемый фосфолипазой Д [4]. Следует отметить, что освобождение фосфатидной кислоты из фосфатидилхолина на фоне активации фосфолипазы Д считают одним из ключевых трансмембранных путей клеточной сигнализации. При этом образованная во время стимуляции клеток фосфатидная кислота выполняет функцию мессенджера, контролируя уровень активности клеточных киназ, фосфолипаз и G-белков низкого молекулярного веса [2]. Кроме того, фосфатидная кислота обнаруживает способность инициировать генерацию супероксидов [2], а также инициирует мобилизацию Са²⁺ из внутриклеточных накоплений, увеличивая его внутриклеточную концентрацию [8]. Известно, что фосфолипаза Д клеточных мембран активируется рецептор-зависимыми сигналами целого ряда различных агонистов [4]. Среди этих агонистов можно отметить факторы роста, которым придается особое значение в патогенезе атеросклероза [1,4]. В частности, существуют указания на повышение чувствительности клеток печени к факторам роста при поступлении в организм избыточного количества холестерина [1].

Рис. Изменение состава фосфолипидов плазмалеммы клеток печени у кроликов, получавших АТД

Примечание: ФК – фосфатидная кислота; ФЭ – фосфатидилэтаноламин; ФХ – фосфатидилхолин; ФИ – фосфатидилинозитол; СМ – сфингомиелин; ЛФЭ -лизофосфатидилэтаноламин; ФС – фосфатидилсерин; ЛФХ – лизофосфатидилхолин; ЛФС – лизифосфатидилсерин.

* - р < 0, 05 по сравнению с контрольными показателями.

Резкое увеличение доли фосфатидилсерина - другая важная особенность изменений структуры фосфолипидного бислоя плазматических мембран клеток печени у кроликов, получавших АТД. В связи с этим представляют интерес сведения о решающей роли фосфатидилсерина в механизмах действия фосфатидилсерин-зависимых скавенджер-рецепторов, ответственных за распознавание и удаление поврежденных, подвергнутых апоптозу клеток, модифицированных и окисленных липопротеидов, мембранных фрагментов [10]. В печени эти рецепторы находятся на поверхности паренхимных клеток, клеток Купфера и эндотелиальных клеток [7]. Уровень их активности важен для поддержания гомеостаза в организме. Утрата асимметрии мембранных фосфолипидов клетками и липопротеидами является сигналом для распознавания их скавенджер-рецепторами с последующим удалением из организма [10]. При этом фосфатидилсерин переходит с внутренней поверхности мембраны на внешнюю и инициирует связывание поврежденной клетки или окисленных липопротеидов со скавенджер-рецептором. Известно, что указанный путь выведения из кровотока модифицированных клеток и липопротеидов имеет значительную активность фоне начальной стадии гиперхолестеринемии [5]. Учитывая изложенное, можно полагать, что установленное в настоящем исследовании обогащение фосфатидилсерином плазматических мембран клеток печени при длительном содержании кроликов на АТД в значительной степени опосредовано повышением занятости скавенджер-рецепторов, вследствие чего происходит осложнение выведения из кровотока поврежденных клеток и модифицированных липопротеидов, приводящее к возникновению воспалительных процессов в организме.

Кроме того, учитывая, что фосфатидилсерин препятствует проявлению способности фосфатидной кислоты стабилизировать холинорецепторы в конформации, оптимальной для связывания с агонистами [3], накопление этого фосфолипида можно рассматривать среди факторов десенситизации холинорецепторов в печени. Можно также отметить, что фосфатидилсерин является доминирующим активатором протеинкиназы С [9], поэтому при алиментарной дислипидемии не исключена возможность увеличения активности этого фермента в плазматических мембранах клеток печени. В то же время имеются данные о том, что активация протеинкиназы С в ряде случаев может сочетаться с усилением перекисного окисления липидов [6]. К ослаблению антиоксидантной защиты клеток печени может приводить истощение в них фосфатидилхолина, проявляющего свойства ингибитора перекисного окисления липидов [6].

Таким образом, проведенные исследования указывают на патогенетическую значимость нарушений обмена фосфолипидов плазмалеммы клеток печени при алиментарном атеросклерозе и на перспективность коррекции этих нарушений для устранения патологии печени.

Литература:

1. Baccante G., Mincione G., Febbo C.D. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 152. - P. 51-57.

2. English D. // Cell Signal. - 1996. - Vol. 8. - P. 341-347.

3. Dickey A.N., Faller R. //Biophys. J. – 2008. – Vol. 95. – P. 5637-5647.

4. Humean Y., Vitale N., Chasserot-Golaz S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. Vol. 98. - P. 15300-15305.

5.Yao P.M., Tabas I. // J Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 23807-23807.

6.Yoshida K., Mohserin V. // Life Sci. - 1991. - Vol. 49. - P. 1359-1365.

7.Malerod L., Juvet K., Gjoen T., et al. // Cell Tissue Res. - 2002. - Vol. 307. - P. 173-180.

8.Pelassy C., Breittmayer J.P., Mary C.J . // Lipid Mediat. - 1991. - Vol. 4. - P. 199-209.

9.Sturbois-Balcerzak B., Stone S.J., Sreenivas A. et al. // J. Biol.Chem. - 2001. – Vol. 276. – P. 8205-8212.

10.Terpsta V., van Berkel T.J.C. // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P.2157-2163.