Медицина / 9. Гигиена и епидемиология

доцент Бабюк А.В., Федорук Т.В.

Буковинський державний фінансово-економічний університет

м. Чернівці, Україна

 

МЕХАНІЗМИ ТОКСИЧНОЇ ДІЇ ОТРУТ ТА ЇХ ТОКСИКОДИНАМІКА

Надходження в організм речовин, що мають хімічні реакційні властивості, супроводжується взаємодією їх з біохімічними компонентами клітин та рідин організму, в результаті чого розвивається складний комплекс реакцій, які призводять до змін функцій і структури внутрішніх органів і всього організму в цілому. Вивчення механізмів дії нерозривно пов'язано з дослідженнями токсикодинаміки речовин, яку визначають як розділ токсикології, що вивчає, як токсичні речовини впливають на організм.

Різні токсичні речовини та їх групи мають відповідно і різні механізми токсичної дії. Разом із тим існують і загальні положення, такі як уявлення про рецептори, специфічну та неспецифічну дію токсикантів і т.ін. Саме ці питання і слід розглянути в цьому основоположному розділі в першу чергу.

Для більшості отрут можна припустити, що після їх надходження до організму реакція на них проявиться безпосередньо після їх адсорбції на рецепторні і буде тривати доти, доки отрута залишиться на ньому. За цих умов буде проявлятися специфічна дія отрути на організм.

Існуючі уявлення про взаємодію між отрутою та організмом, як між
хімічною речовиною і рецептором, ще потребують уточнень. І все ж таки поняття рецептор як місце контакту з отрутою, дозволяє скласти загальне уявлення про складні механізми взаємодії отрути з біологічним субстратом. Сам термін "рецептор" був запропонований Ерліхом. він уявляв рецептор як певну ділянку великих молекул. Припускалося, що біологічна реакція виникає відразу чи з деяким запізненням після з'єднання цих ділянок з комплементарними в хімічному відношенні ділянками молекули отрути.

Концепція рецепторів отримала надійне обгрунтування після кількісних досліджень Кларка, який показав, що реакція сполучення чужорідної речови­ни з рецептором підлягає закону діючих мас.

Вивчення механізмів дії багать­ох речовин показало, що між хімічними агентами і специфічними до них ре­цепторами виникають різного типу фізико-хімічні зв'язки.

Одним з різновидів рецепторів можуть бути ферменти. Доброю ілюст­рацією цього слугують взаємовідносини в організмі між фосфорорганічними інсектицидами і молекулами ферменту ацетилхолінестерази, в результаті чого виникає міцний комплекс з серином, який входить до складу активного центру ферменту. І як наслідок виникає специфічний антихолінестеразниіі ефект, який характерний для більшості фосфорорганічних сполук.

Найбільш простим розумінням біологічного ефекту як результату взаємодії хімічних агентів з рецепторами організму є уявлення про макси­мальний ефект, коли всі рецептори реагують з речовиною, що надійшла до організму. Іншими словами, ефект від циркуляції отрути, що надійшла до ор ганізму, пропорційний поверхні рецепторів, яка зайнята молекулами цієї ре­човини (так звана "проста окупаційна теорія Кларка").

Кожна речовина для того, щоб проявилась її біологічна дія, повинна ма­ти дві незалежні біологічні характеристики: спорідненість з рецепторами та особисту активність. Під спорідненістю розуміють ступінь притягування речовини до рецепторів. Вона вимірюється величиною зворотної дисоціації комплексу отрута-рецептор. Необхідно відмітити, що максимальний ефект від отрути, що надійшла до організму, може досягатися тоді, коли речовина зв'язується лише з незначною частиною рецепторів. Тобто реакція організму у відповідь на дію однакової інтенсивності може мати місце при різному числі зайнятих рецепторів. Велике значення має і швидкість виникнення ком плексів отрути з рецепторами.

Первинна токсикологічна реакція (по аналогії з первинною фармакологічною  реакцією)  є  результатом взаємодії токсичних  речовин,   що надійшли до організму, з біомакромолекулами. В первинній токсикологічній реакції, механізмах її розвитку основне значення має взаємодія токсичних речовин з ферментами та іншими білковими рецепторами. За теорією Фішера, фермент та субстрат мають жорстку просторову структуру і повинні підходи ти один до одного. В останні роки розглядається уявлення і про гнучку структуру активних центрів ферменту, яка в процесі з'єднання з субстратом змінює просторове розташування атомних угруповань, тобто відбувається конформація. Конформація активних центрів ферментів може змінюватися під впли­вом коензимів, субстратів та інгібіторів. Аналогічні конформаційні зміни відбуваються і в інших рецепторах білкової природи.

Ідея високої специфічності первинної реакції взаємодії отрути та клітини належить Ерліху. Слід чекати, що передумовою високої специфічності дії хімічних речовин є виражена вибірковість при первинній взаємодії отрути і біохімічними компонентами клітин. Дійсно, найбільш вибіркову дію ми можемо чекати, коли отрута буде втручатися в процеси обміну речовин за рахунок своєї структурної подібності з тим чи іншим метаболітом. Саме тоді мож­на казати про взаємодію між отрутою та рецептором як про співвідношення, що нагадує "ключ до замка" за Ерліхом.

Дуже розповсюджене уявлення про те, що в основі дії отрут найчастіше лежить їх здатність впливати на діяльність ферментів завдяки близькості до них хімічних речовин, або інгібіторів ферментних систем, або субстратів дії цих систем. Як приклад, можна навести відомий факт інгібірування моноамінооксидази гідразинами та гідразидами, сульфгідрильних ферментів алкілувальними агентами, окислювачами, катіонами важких металів, залізовмісних ферментів цианідами та сірководнем.

Розрізняють зворотне та незворотне інгібірування ферментів. При незворотному інгібіруванні змінюються структури функціональних груп ферментів, і вони втрачають каталітичну активність (наприклад, фосфорилюванння естеразного центру холінестераз при отруєнні фосфорорганічними пести­цидами). Незворотне інгібірування ферментів може бути конкурентним і неконкурентним. Якщо підвищення концентрації субстрату зменшує ступінь інгібірування, то має місце конкурентне інгібірування. Якщо зміна її не впливає на ступінь інгібірування, то воно не конкурентне. Поряд з цими видами інгібірування був виявлений і комбінований тип.

Однак слід відмітити, що багато речовин діють не суто вибірково, оскільки їх дія заснована не на специфічних хімічних взаємодіях з клітинними рецепторами, а на слабких взаємодіях в результаті їх наявності в біосубстраті. Так діють, наприклад, більшість наркотиків. Наркотичну дію мають навіть найбільш інертні з усіх відомих речовин, такі як ксенон та гелій. При хронічному отруєнні дуже малими дозами токсичних речовин (що найчастіше буває як стосовно промислових отрут, так і пестицидів) токсичні речовини повністю втрачають притаманну їм специфіку токсичної дії. їх ток­сична дія виражається через неспецифічні ознаки, що, як вважають, пов'яза­но з напругою загальних механізмів, які підтримують постійність (гомеостаз) внутрішнього середовища організму.

Література:

1.           Изучение влияния факторов окружающей среды на здоровья населения: учебное пособие для студентов санитарно-гигиенических факультетов / под ред. Е.И. Гончарука. – К.: КМИ., 1989.

2.           Каган Ю.С. Общая токсикология пестицидов / Ю.С.Каган. – К.: Здоров’я, 1981.

3.           Качинський А.Б. Стійкість екосистем та проблема нормування екологічній безпеці України / А.Б.Качинський, О.Г. Наконечний / Рада нац.безпеки при Президенты України, Національний інститут стратегічних досліджень – К.: 1996 – сре. «Екологічна безпека»

4.           Лужников Е.А. Клиническая токсикология: учебник / Е.А.Лужников. – М.: Медицина., 1994.