Медицина/1.Акушерство і гінекологія

Юрійчук Р.В., Бирчак І.В.

Буковинський державний медичний університет, Україна

Роль антифосфоліпідного синдрому в генезі невиношування вагітності

Однією із головних проблем сучасного акушерства до цього часу залишається невиношування вагітності. Причини невиношування об’єднують в основні групи: генетичні, ендокринні, інфекційні, анатомічні та імунні. Прикладом імунних розладів в патогенезі невиношування вагітності є антифосфоліпідний синдром (АФС) [1,4,9].

Термін «антифосфоліпідний синдром» було введено у 1987р. E.N.Harris, який виділив дві основні форми захворювання: первинний та вторинний АФС. Первинний АФС діагностується при відсутності супутньої патології, розвиток вторинного АФС пов’язаний з аутоімунними захворюваннями, пухлинами, інфекцією, прийомом деяких медикаментів та ін [2,3,11].

Основним патогенетичним моментом розвитку АФС є утворення антифосфоліпідних антитіл, які представляють собою антитіла (вовчаковий антикоагулянт та антитіла до кардіоліпіну), які реагують з антигенними детермінантами аніонних та нейтральних фосфоліпідів, а також з комплексними епітопами, які утворюються в результаті взаємодії фосфоліпідів та фосфоліпідзв’язуючих білків, одним з таких білків є β-2-глікопротеїн-1. У зв'язку з цим була запропонована теорія гексагональної конфігурації, яку можуть приймати фосфоліпіди при пошкодженні клітинних мембран вірусами, медикаментами, пухлинами, некротизуючими факторами, іонізуючою радіацією тощо. Доведено, що більш сильним антигеном для організму є комплекс фосфоліпідів ендотелію з β-2-глікопротеїн-1, тому очевидно, що в патогеніз АФС беруть участь дві групи антитіл. Антитіла першої групи напряму реагують з фосфоліпідами в гексагональній фазі. Друга група антитіл взаємодіє з фосфоліпідзв’язуючими кофакторами плазми, саме цим антитілам надають головну роль у розвитку тромбозів при АФС. Клінічно дія цих антитіл проявляється своєрідним симптомокомлексом, який включає в себе венозні та/або артеріальні тромбози, різні форми акушерської патології, тромбоцитопенію, а також різноманітні неврологічні, шкірні, серцево-судинні, гематологічні та інші порушення [5,6,10,13].

Особливої актуальності набуває вплив антифосфоліпідного синдрому на перебіг вагітності. Антифосфоліпідні антитіла мають багатосторонній вплив на процес імплантації та ранньої стадії ембріогенезу. В нормальних умовах під час підготовки до імплантації під впливом прогестерону в ендометрії підвищується синтез інгібітора активатора плазміногену, тканинного фактора та знижується рівень активатора плазміногену тканинного та урокіназного типів, зниження вмісту металопротеїназ матриксу і вазоконстриктора ендотеліну. Ці механізми регуляції гемостазу, фібринолізу, екстрацелюлярного матриксу та судинного тонусу запобігають розвитку кровотечі при інвазії трофобласта. Ембріон, як відомо, синтезує активатори плазміногену тканинного та урокіназного типів та протеази, які необхідні для руйнування матриксу в процесі імплантації. Синтез цих ферментів пригнічується хоріонічним гонадотропіном. Клітини ендометрія не фагоцитуються і не руйнуються, а лише «відтісняються», даючи ембріону необхідне місце для імплантації.

Впливаючи на синтез інгібітора активатора плазміногену та тканинного фактора (підвищують їх експресію), антифосфоліпідні антитіла підсилюють протромботичні механізми та десинхронізують процеси фібринолізу та фібриноуворення, що може призвести до дефекту імплантації.

Поверхня ембріона повинна володіти певним зарядом та специфічною конфігурацією поверхневих глюкопротеїдів, що забезпечує йому часткову адгезивність. Антитіла можуть змінювати поверхневі характеристики передімплантаційного ембріону, перешкоджаючи імплантації. Відомо, що антитіла також можуть напряму взаємодіяти з синцитіотрофобластом та цитотрофобластом, що пригнічує злиття клітин трофобласту, викликають зниження синтезу ІЛ-3, який є активним фактором росту трофобласту, пригнічують виділення хоріонічного гонадотропіну. Аннексин V є фосфоліпідзв'язуючим антикоагулянтом, який в нормі зв’язується з поверхнею трофобласта та ендотеліоцитами, діючи як локальний антикоагулянт. Антитіла до фосфоліпідів в присутності β-2-глікопротеїн-1 пригнічує їх зв’язування, що пояснює невдалі спроби штучного запліднення і пересадки ембріона у жінок з АФС [7,8,11,12].

По мірі прогресування вагітності більш виразним стає тромбоутворення в судинах плаценти, що забезпечується такими процесами:

1) пригнічення синтезу простацикліну і порушення в системі простациклін/тромбоксан з підвищенням вмісту останнього;

2) ендотеліальні пошкодження можуть відігравати роль в зниженні активності антитромбіну ІІІ, який є потужним інгібітором згортання крові;

3) порушення цілісності ендотелію викликає експресію ендотеліальних прокоагулянтів: тканинний фактор, фактор Віллебранда, фактор активації тромбоцитів, активатор інгібітора плазміногену;

4) внаслідок внутрішньоклітинної взаємодії змінюються антигенні характеристики клітини і стимулюється прокоагулянтна активність моноцитів до ендотелію, активується зовнішній шлях тромбоутворення.

Вище вказані порушення можуть призвести до тромбозу судин плаценти і як наслідок – до переривання вагітності. Чисельні гістологічні дослідження плацент у пацієнток з АФС морфологічно підтверджують наявність тромботичних процесів: множинні інфаркти і некрози плаценти, атероз, скупчення фібриноїдних мас у міжворсинчастому просторі, тромбози в спіральних артеріях, матково-плацентарний васкуліт тощо.

Основні ускладнення з боку плода проявляються тромботичними ускладненнями, (найчастіше виникає тромбоз ниркових вен), ураженням серцево-судинної системи у вигляді блокад провідної системи, очним альбінізмом, набряком плода.

З метою вивчення частоти АФС у жінок з невиношуванням вагітності, було обстежено 50 жінок, які поступили в гінекологічний стаціонар з приводу загрози переривання вагітності, в анамнезі яких були самовільні викидні (n=50, І група). Контрольну групу склали 50 практично здорових вагітних з фізіологічним перебігом гестації (n=50, ІІ група). В дослідних групах всі жінки були розділені згідно терміну вагітності, віку, супутньої патології, паритету. Різниці між цими групами за віком, соціальним статусом та професійними шкідливостями не було. Вагітні були обстежені з використанням всіх основних методів, які використовуються для виявлення аутоімунної патології.

Для оцінки ймовірності повторної внутрішньоутробної загибелі плода було проведено наступні дослідження: скринінг можливих хромосомних аномалій, дослідження стану мікробіоценозу сечовивідних шляхів, вивчення аутоімунних процесів, комплексна оцінка в плані виношування та доношування вагітності, враховані перенесені екстрагенітальні та гінекологічні захворювання, алергологічний анамнез, схильність до тромбозу та тромбоцитопенії.

Всіх вагітних досліджували на наявність вовчакового антикоагулянта, антикардіоліпінових антитіл та антитіл до β-2-глікопротеїн-1. Визначення вовчакового антикоагулянта проводилось двократно з інтервалом 6-8 тижнів за методом Austen. Якщо значення показника індексу каолінового часу згортання більше за 15%, то це свідчить про наявність вовчакового антикоагулянту. Визначення антикардіоліпінових антитіл проводили імуноферментним методом. Результати виражені в одиницях оптичної щільності. Дослідження рівня β-2-глікопротеїн-1 проводилось за допомогою комерційних наборів «ORGENTEC» (Німеччина).

Провівши аналіз соматичного та акушерсько-гінекологічного статусу, стало відомо, що соматичний анамнез обтяжений у більшості пацієнток. На наявність венозних тромбозів, які можуть мати прямий зв’язок з АФС, вказали 12 (24,0%) пацієнток, варикозна хвороба виявлена у 12 (24,0%) вагітних, артеріальна гіпертензія – у 14 (28,0%), ендокринні захворювання – у 7 (14,0%). Крім того, у 17 (34,0%) пацієнток було виявлено інфекційні захворювання. Дані гінекологічного анамнезу показали, що найбільш частими захворюваннями виявились: хронічне запалення придатків матки – у 13 (26,0%) пацієнток, захворювання шийки матки – у 10 (20,0%), міома матки – у 2 (4,0%).

Обстеження пацієнток основної групи проводилось з моменту госпіталізації і до виписки з стаціонару. Вовчаковий антикоагулянт був ізольовано виявлений у 16,0% вагітних І групи і у 6,0% ІІ групи, антикардіоліпінові антитіла виявлені у 54,0% - І групи і у 10,0% - ІІ групи, антитіла до β-2-глікопротеїн-1 мали місце у 30,0% пацієнток І групи і у 14,0% - в ІІ групі.

Результати досліджень показали, що антитіла до β-2-глікопротеїн-1 виявлені як у вигляді єдиного маркера у 9,0% пацієнток основної групи, так і в поєднанні з іншими антитілами. Найбільш часто зустрічалось поєднання антитіл до β-2-глікопротеїн-1 та кардіоліпіну. Дослідження концентрації аутоантитіл показали, що у вагітних контрольної групи середній рівень IgG та IgМ антикардіоліпінових антитіл в сироватці склали відповідно 6,5±0,6 GPL та 7,5±0,3 MPL, а вміст β-2-глікопротеїн-1 - 3,4±0,4 Од та 1,9±0,74 Од, відповідно. В якості верхньої межі норми були прийняті концентрації, які перевищують середні значення даного показника в контрольній групі, тобто для IgG антикардіоліпінових антитіл – 20 GPL та для IgМ – 23 MPL. Сироватки з більшою концентрацією розглядались як позитивні, а сироватки з більш низькими показниками як негативні. Патологічного рівня даних антитіл у вагітних контрольної групи не виявлено, хоча за даними літератури може зустрічатись у 2-4% вагітних з фізіологічним перебігом вагітності.

Отримавши такі результати, можна зробити висновок, що підвищення вмісту антитіл до фосфоліпідів мембран клітинних структур та зв’язаних з ними глікопротеїнів плазми є негативним чинником , який може стати причиною звичного невиношування вагітності. Це ще раз доводить про необхідність проведення планування сім’ї, своєчасного лікування екстрагенітальних та гінекологічних захворювань з метою вчасного виявлення та лікування антифосфоліпідного синдрому.

Література:

1. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания. Тер. Арх. 1988. - №5. – С. 99-106.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед 1999; 224с.

3. Гениевская М.Г., Макарация А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание // Вестник.-2000.-№1 - с.44-50.

4. Карпов Н.Ю., Баранов А.А. и др. Антитела к кардиолипину при беременности високого риска // Клиническая медицина.-1999. - №4. - с.19-22.

5. Карпенко Л.В., Егорова А.Т. Антифосфолипидный синдром в в генезе невынашивания беремености// Проблеми репродукции. - 2002. - №4. - с.37-40.

6. Коломійцева А.Г., Лук’янова І.С., Гребінченко Г.А. Пренатальне визначення фетоплацентарної недостатності у вагітних жінок із загибеллю плода в анамнезі // Здорова нація: здоров’я жінки та дитини. - 2008. - 147с.

7. Кулаков В.И. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша // Акушерство и гинекология. – 1996. -№4. – С.3-6.

8. Макацария А.Д. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание. Под ред. А.Д. Макацария. М: РУССО 2001, 304с.

9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у беременных с АФС// Акушерство и гинекология. – 1999. -№2. – С.13-18.

10. Шадлун Д.Р. Прогнозування та профілактика перинатальних втрат: Автореф. Дис. д-ра мед. наук. – К., 2002.-36с.

11. Щербаков А.Ю. и др. Роль аутоиммунных процессов в генезе неразвивающейся беременности // Запорожский медицинский журнал. - 2008. - №3. - с.54-57.

12. Уланова Ю.Т. Проблемы носительства антифосфолипидных антител в перинатологии // Педиатрия. - 2003. - №3. - с.104-107.

13. Harris E.N., Pirangeli S.S. Equivocal antiphospholipid syndrome // J. of Autoimmunity, 2000.-№15.-P. 81-85.