Матюта М.А., к.м.н., доц. Письменова Н.Н., д.б.н., проф. Квочко А.Н.

Ставропольский государственный медицинский университет, Ставропольский государственный аграрный университет, Россия

Синдром Апера: этиология и клиника

Генетические аномалии развития являются одной из важных проблем современного человечества, поскольку это проблема является не только социальной составляющей, но и сопряжена с тяжестью процесса, который решает медицина.

Генетические аномалии у потомства до сегодняшнего времени довольно часто встречаются как в России, так и за рубежом.

По данным Всемирной организации здравоохранения частота встречаемости пороков развития челюстно-лицевой области составляет 4 – 6%, причем около 30% из них приходится на краниосиностозы. Из всех наиболее часто встречаемых синдромальных форм краниосиностозов наиболее часто выявляется синдром Апера [1].

Эта форма патологии названа по фамилии ученого, который впервые описал ее (Е. Apert, 1906).

Синдром Апера наиболее изученная и распространённая форма акроцефалосиндактилии. Несмотря на то, что его частота составляет всего 1 случай на 100000 – 160 000 новорожденных, он еще встречается в современном мире.

Как указывают данные медицинской статистики и научной литературы все случаи синдрома Апера встречаются спорадически и не зависят от региональной принадлежности. Близкородственные браки, которые редко, но еще встречаются в современном мире (страны Востока и Африки), не в полной мере влияют на частоту проявления этой формы патологии, что зависит от культуры этнической среды. Старейшины родовых племен не в полной мере контролируют близкородственные браки и в результате могут возникнуть генетически обусловленные болезни, такие как болезнь Дауна, шизофрения, олигофрения и другие наследственные физиологические дефекты. Одним из таких отклонений является синдром Апера.

При доминантных формах генетический риск для проявления синдрома Апера у последующих детей составляет 50% [2].

Этиология данной формы патологии достаточно сложна, но как указывают данные литературы, ведущим звеном является генетическое наследование по аутосомно-доминантному типу[1, 5].

Изменений в кариотипе при этом синдроме не регистрируется, однако, выявляется ген, который локализован на длинном плече хромосомы 10, в локусе 10q26 [1, 5].

При синдроме Апера в результате миссенс-мутации гена FGFR2 вовлекаются в патологический процесс две смежные аминокислоты - S252W и P253R [1, 2, 6, 7].

У пациентов с мутацией гена P253R регистрируется синдактилия кистей и стоп. Те особи, у которых обнаруживается мутация аминокислоты S252W выявляется расщелина неба.

При этом учеными не выявлено различий в проявлении других патологий, связанных с синдромом Апера.

Установлено, что миссенс-мутация в экзоне 7 гена FGFR2 повреждает белок в линкерном районе между вторыми и третьими иммуноглобулиноподобными доменами. Кроме этого исследование культуры фибробластов, полученных от особей с признаками синдрома Апера, показало эктопическую экспрессию KGFR области FGFR2, которая была связана с выраженностью патологий конечностей. Выявленная корреляционная зависимость оказалась маркером для определения генетической зависимости и позволила сделать заключение об аномальной экспрессии KGFR который может послужить причиной синдактилии при развитии синдрома Апера [1, 2, 6, 7].

Клиническое проявление синдрома Апера достаточно сильно варьирует, но имеются постоянные признаки, к которым относятся акроцефалия и синдактилия кистей и стоп, регистрируемые в 100% случаев.

Наблюдаемая у пациентов с синдромом Апера синдактилия кистей и стоп – один из основных признаков синдрома – она практически во всех случаях полная. Практически в 100% случаев регистрируется сращение центральных трех пальцев. Визуализируется укорочение проксимальных фаланг больших пальцев кистей и стоп, они укорочены, а дистальные отделы имеют трапециевидную форму. Аномалии развития верхних конечностей всегда более выражены, чем на нижних конечностях.

У больных с таким синдромом имеют место отклонения и со стороны внутренних органов. У них встречаются врождённые пороки сердца и сосудов (25%), выявляются аномалии мочеполовой системы (9,6%) и желудочно-кишечного тракта (1,5%). Иногда отмечаются нарушения со стороны респираторной системы [4].

У пациентов с синдроматикой этой формы патологии могут наблюдаться признаки повреждения кожного покрова. Наиболее часто выявляется альбинизма (светлые волосы и бледная окраска кожных покровов). Регистрируется гипергидроз, а также акнеформные элементы на лице, груди, спине, руках. Иногда при обследовании визуализируется гипопигментация и гиперкератоз ладоней, западение кожи над крупными суставами конечностей, а в отдельных случаях отмечается избыточная складчатость кожи в области лба [1, 2, 3].

В 60% случаев выявляются изменения со стороны структур головного мозга: регистрируется гидроцефалия; аплазия или гипоплазия мозолистого тела и прозрачной перегородки. Мозг у таких больных увеличен в вертикальном и уменьшен в переднезаднем размерах. У больных с клиническими признаками синдрома Апера отмечается косое расположение височных костей.

Из научной литературы известно, что акроцефалия («башенный череп») является следствием раннего синостоза многих швов черепа (коронарных, чешуйчатых, клиновидных и др.) и регистрируются типичные изменения лица (гипертелоризм, экзофтальм, антимонголоидный разрез глазных щелей) которые связаны как с краниостенозом, так и с деформацией клиновидной кости и смещением больших крыльев этой кости кпереди. У таких больных переносица часто запавшая, нос короткий с уплощённой спинкой и с широким кончиком со стенозом или с атрезией хоан, наблюдаются глубокие носогубные складки, при визуализации возможна девиация носовой перегородки.

Зона лица и зубочелюстной аппарат при синдроме Апера достаточно сильно изменяются. Регистрируется западение средней зоны лица, что проявляется гипоплазией верхней челюсти, короткими скуловыми дугами с мелкими костями. Выявляется относительный нижнечелюстной прогнатизм. Ротовая полость полузакрыта, вход в ротовую полость имеет трапециевидную форму.

У таких пациентов выявляется высокое нёбо готического типа, которое обычно наблюдается вместе с расщелиной мягкого нёба и язычка в 30% случаев.

Что касается твердого нёбо, то оно у пациентов с синдромом Апера имеет меньшую длину, чем в норме, мягкое нёбо более длинное и утолщенное, а верхнечелюстная зубная дуга имеет V-образную форму в отличии от физиологической эллипсовидной.

У пациентов с синдромом Апера наиболее часто встречаются дистопированные верхние зубы, резцы имеют форму совка, имеют место сверхкомплектные зубы, а также выступающие альвеолярные гребни. У таких больных, как правило, низко посаженные уши и у них в дальнейшем регистрируется снижение слуха [1, 2, 4, 7].

Хирургическая практика показывает, что лечение таких больных должно быть направлено на увеличение объёма черепа и возможность устранения признаков синдактилии. В раннем периоде выявления синдрома Апера необходимо выполнение нейрохирургических вмешательств направленных краниоэктомию коронарного шва и фронто-орбитальную репозицию.

Эти вмешательства, как правило, включают в себя несколько этапов. Первый этап часто выполняется уже в три месяца жизни. Наряду с исправлением лечения патологии костей черепа путем хирургического вмешательства, пациентам с синдактилией кистей и стоп применяются методы пластической хирургии на пальцах конечностей.

Очень важным моментом в реконструктивной хирургии является исправление дефектов при синдроме Апера. С этой целью для формирования ортогнотического прикуса детям с синдромом Апера необходимо назначить ортодонтическое лечение, которое включает в себя удаление сверхкомплектных зубов, возвращение, дистопированных зубов в зубной ряд, придание зубному ряду формы эллипса, а применение аллотрансплантантов позволяет замещать участки дефектов на челюсти [1, 4].

ЛИТЕРАТУРА

1. Джонс, К. Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту: Атлас-справочник. Пер. с англ / К. Л. Джонс . – М., «Практика», 2011. – С. 492 – 505.

2. Козлова, С. И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. – Изд. 2-е, дополн. / С. И. Козлова, Н. С. Демикова, Е. Семанова, О. Е. Блинникова . – М.: Практика, 1996. – С. 21 – 24.

3. Руководство по педиатрии / Под ред. А.А. Баранова, Б.С. Каганова, Р.Р. Шиляева. – Т: Врождённые и наследственные заболевания / Под ред. П.В.Новикова. – М.: ИД «Династия», 2007. – 544 с.

4. Колтунов, Д. Е. Синдром Апера: клинические проявления и этиология / Д. Е. Колтунов // Лечащий врач. – 2006. - № 5. – С. 16 – 20.

5. Filkins, K. Prenatal ultrasonographic and molecular diagnosis of Apert syndrome / K. Filkins, J. F. Russo, S. Boehmer et al. // Prenat. Diagn. – 1997.- № 11. – Р. 1081 – 1084.

6. Cohen, M. M. Birth prevalence study of the Apert syndrome / M. M. Cohen, S. Kreiberg, E. J. Lammer et al. // Am. J. Med. Genet. – 1992. - № 42. – Р. 655 – 659.

7. Slaney, S. F. Differential effects of FGFR2 mutations on syndactyly and cleft palate in Apert syndrome / S. F. Slaney, M. Oldridge, J. A. Hurst et al. // Amer. J. Hum. Genet. – 1996. - № 5. – Р. 923 – 932.