Мельник І. В.

Запорізький державний медичний університет

Дослідження впливу 10-N-заміщених акридону-9, його 9-тіо- та 9-гідразиноаналогів на тривалість медикаментозного сну

Похідні акридину мають широкий спектр фармакологічної активності. Особливу зацікавленість викликають роботи, які присвячені вивченню впливу заміщених акридину на тривалість етамінал-натрієвого сну. У зв’язку з цим, інтерес представляє дослідження впливу різних замісників у 10-му положенні акридонового циклу, а також порушення ароматичності акридонового ядра на функціональний стан нервової системи.

Вивчення впливу синтезованих сполук на тривалість етамінал-натрієвого сну білих щурів проводили на п’яти групах тварин. Тваринам першої групи (контрольної) вводили внутрішньоочеревинно раствор етамінал-натрію у дозі 30 мг/кг. Тваринам другої та третьої груп за 30 хвилин до введення етамінал-натрію вводили внутрішньоочеревинно розчини досліджуваних сполук у дозах 1/10 від ЛД₅₀ на 1 кг ваги тварини. Еталоном порівняння служив аміназин, введений внутрішньоочеревинно тваринам четвертої групи у дозі 5 мг/кг, а тваринам п’ятої групи – кофеїн бензоат-натрію 10 мг/кг за 30 хвилин до введення етамінал-натрію. Про тривалість етамінал-натрієвого сну судили за часом, тобто з моменту втрати рефлексу перевертання.

Аналіз представлених даних показує, що 10-N-бутилоксі-(2-оксі)-пропілакридона-9 збільшує тривалість етамінал-натрієвого сну в середньому на 130% у порівнянні з контролем і наближенням за силою дії до аміназину. Крім того, серед 10-N-алкілпохідних акридона-9 виявленні сполуки 10-N-додецилакридона-9, 10-N-п-нітрофеноксі-(2-оксі)-пропіл-акридона-9, які володіють вираженою аналептичною активністю та перевищують за дією кофеїн-бензоат натрію на 12 та 10% відповідно. Акридиніл-9-тіоацетатна кислота викликає подовження барбітурового сну і перевершує дію аміназину. Порушення ароматичності акридинового ядра, викликаного переміщенням залишку ацетатної кислоти з положення 9 у 10-е, викликає зменшення потенціюючої дії. Так, активність 9-тіоакридоніл-10-N-ацетатної кислоти дорівнює 132% до контролю.

Заміна атому Сульфуру на атом Оксигену у 9-тіоакридоніл-10-N-ацетатної кислоти викликає збільшення тривалості медикаментозного сну на 230% до контролю. Введення заміснику у бензольне кільце акридинового ядра призводить до зменшенню активності синтезованих сполук і складає 135, 108, 154% відповідно.

Серед солей 9-акридоніл-10-N- і 9-тіоакридоніл-10-N-ацетатних кислот виявлені сполуки, проявляють виражену аналептичну активність. Так, діетилетаноламонієва сіль 9-акридоніл-10-N-ацетатної кислоти перевищує дію кофеїн-бензоату натрію на 18%, а діетиламонієва сіль 9-акридоніл-10-N-оцетатної кислоти - на 38%. Морфолінова сіль 9-акридоніл-10-N-ацетатної кислоти проявляє незначну нейролептичну активність та дорівнює 143% до контролю.

Заміна атому Оксигену на атом Сульфуру в положенні С-9 (морфолінова сіль 9-тіоакридоніл-10-N-ацетатної кислоти), призводить до появи аналептичної активності, котра складає 73% до контролю, що приблизно дорівнює дії кофеїн-бензоату натрію.

Серед ефірів 9-акридоніл-10-N-ацетатної кислоти збільшення вуглеводневого радикалу ефірної групи призводить до зменшення нейротропної активності. Так, метиловий ефір 9-акридоніл-10-N-ацетатної кислоти збільшує сон на 289% у порівнянні з контролем і перевищує дію аміназину на 151%, а збільшення радикалу призводить до зменшенню нейролептичної дії, котра складає 137-176% до контролю.

Заміна атому Гідрогену у 2-ому положенні етилового ефіру 9-акридоніл-10-N-ацетатної кислоти на етоксигрупу викликає збільшення тривалості наркотичного сну на 209% у відношенні до контролю, а заміна на 2-метоксигрупу викликає пробуджуючу дію, котра дорівнює 53% до контролю. Заміна атому Оксигену на атом Сульфуру у положенні С-9 акридонового ядра призводить до прояви аналептичної дії. Так, метиловий ефір 9-тіо-акридоніл-10-N-ацетатної кислоти володіє вираженою аналептичною активністю, котра складає 74% до контролю.

Збільшення вуглеводневого радикалу ефірної групи 9-тіоакридоніл-10-N-ацетатної кислоти призводить до посилення аналептичної дії. Так, дециловий ефір 9-тіоакридоніл-10-N-ацетатної кислоти збільшує аналептичну дію на 45% до контролю та на 45% у зрівнянні з кофеїн-бензоатом натрію. Виключення – метиловий ефір 9-тіоакридоніл-10-N-ацетатної кислоти, котрий потенціює дію етамінал-натрію на 175% у зрівнянні з контролем.

Заміна атому Сульфуру у 9-ому положенні на гідразинну групу (етиловий ефір 9-гідразоноакридоніл-10-N-ацетатної кислоти) посилює аналептичну дію, котра складає 13% до контролю, що перевищує дію кофеїну-бензоату натрію на 57%.

Блокування гідразонової групи альдегідним компонентом з утворенням етилового ефіру 9-(п-метокси-бензиліденгідразоноакридоніл-10-N-ацетатної кислоти) призводить до зниження аналептичної активності.

Література

1. Лапач С. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с внедрением Excel / С. Н. Лапач, А. В. Чубенко, П. Н. Бабич. - [2 изд.], перераб. и доп. – К.: Морион, 2001. – 408 с.

2. Методичні вказівки по до клінічному вивченню лікарських засобів: Під ред. А. В. Стефанова. – К., 2001. – 567 с.