Гоцуля А

Гоцуля А. С.

Запорізький державний медичний університет

ДОСЛІДЖЕННЯ ВЛАСТИВОСТЕЙ ПОХІДНИХ 7-((3-ТІО-4R-4H-1,2,4-ТРІАЗОЛ-5-ІЛ)МЕТИЛ)ТЕОФІЛІНУ

Похідні 1,2,4-тріазолу у наш час успішно використовуються у медицині як протимікробні та протигрибкові засоби. Аналептична та діуретична дія теофіліну у поєднанні з тріазольним фрагментом може дати неочікуваний результат, тому такі похідні викликають зацікавленість наукової спільноти.

Мета роботи. Синтез, фізико-хімічне та предиктивне дослідження карбонільних похідних 7-((3-тіо-4R-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну.

Матеріали та методи дослідження. Дослідження фізико-хімічних властивостей отриманих нами сполук проводили за методами, які наведені у Державній Фармакопеї України.

Натрієва сіль теофіліну, н-пропіловий естер теофілін-7-ацетатної кислоти, гідразид теофілін-7-ацетатної кислоти та 2-(2-теофілін-7-іл) ацетил-N-R-гідразинкарботіоамід (R = CH₃, C₂H₅, C₆H₅) були отримані за описаними раніше методиками [1].

1,3-диметил-7-((5-(2-оксопропілтіо)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)-метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-діону. До 0,01 моль водного розчину натрій гідроксиду додають наважку 0,01 моль 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну (R = CH₃, C₂H₅, C₆H₅). До отриманого розчину додають у еквімолярній кількості бромацетон у метанолі. Кип’ятять до нейтральної реакції середовища. Охолоджують і отриманий осад відфільтровують, промивають водою. Перекристалізовано з суміші метанол-вода (3:1).Біла кристалічна речовина, розчинна в спиртах та ДМФА. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MHz), δ/ppm: 2,23 (с, 2Н, -СН₂С(О)), 3,19 (c, 3H, -N³CH₃), 3,35 (c, 3H, -N¹CH₃), 3,43 (т, 3H, -N^4′CH₃), 4,85 (c, 2H, -CH₂), 6,98 – 8,06 (м, 8Н, Ar-H), 8,44 (c, 1H, =CH).

1,3-диметил-7-((4-R-5-(2-оксо-2-фенілетилтіо)-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-діону. До 0,01 моль водного розчину натрій гідроксиду додають наважку 0,01 моль 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну (R = CH₃, C₂H₅, C₆H₅). До отриманого розчину додають у еквімолярній кількості 2-бромо-1-фенілетанон у метанолі. Кип’ятять до нейтральної реакції середовища. Охолоджують і отриманий осад відфільтровують, промивають водою. Перекристалізоване з суміші метанол-вода (3:1).Жовта кристалічна речовина, розчинна в спиртах та ДМФА. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MHz), δ/ppm: 2,23 (с, 2Н, -СН₂С(О)), 3,19 (c, 3H, -N³CH₃), 3,35 (c, 3H, -N¹CH₃), 3,43 (т, 3H, -N^4′CH₃), 4,85 (c, 2H, -CH₂), 6,98 – 8,06 (м, 8Н, Ar-H), 8,44 (c, 1H, =CH).

7-((5-(2-(4-R₁)-2-оксоетилтіо)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)-1,3-диметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-діон. До водного 0,01 моль водного розчину натрій гідроксиду додають наважку 0,01 моль 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну (R = CH₃, C₂H₅, C₆H₅). До отриманого розчину додають у еквімолярній кількості 2-бромо-1-(4-R)етанон (де R₁= флуорофеніл, метоксифеніл) у метанолі. Кип’ятять до нейтральної реакції середовища. Охолоджують і отриманий осад відфільтровують, промивають водою. Перекристалізовано з суміші метанол-вода (3:1).Білі або жовті кристалічні речовини, розчинні у спиртах та ДМФА. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MHz), δ/ppm: 2,23 (с, 2Н, -СН₂С(О)), 3,19 (c, 3H, -N³CH₃), 3,35 (c, 3H, -N¹CH₃), 3,43 (т, 3H, -N^4′CH₃), 4,85 (c, 2H, -CH₂), 6,98 – 8,06 (м, 8Н, Ar-H), 8,44 (c, 1H, =CH).

7-((4-R-5-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етилтіо)-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)-метил)-1,3-диметил-1H-пурін-2,6(3H,7H)-діон. До 0,01 моль водного розчину натрій гідроксиду додають наважку 0,01 моль 7-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну (R = CH₃, C₂H₅, C₆H₅). До отриманого розчину додають у еквімолярній кількості 2-бромо-1-(тіофен-2-іл)етанон у метанолі. Кип’ятять до нейтральної реакції середовища. Охолоджують і отриманий осад відфільтровують, промивають водою. Перекристалізоване з суміші метанол-вода (3:1). Біла кристалічна речовина, розчинна в спиртах та ДМФА. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 MHz), δ/ppm: 2,23 (с, 2Н, -СН₂С(О)), 3,19 (c, 3H, -N³CH₃), 3,35 (c, 3H, -N¹CH₃), 3,43 (т, 3H, -N^4′CH₃), 4,85 (c, 2H, -CH₂), 6,98 – 8,06 (м, 8Н, Ar-H), 8,44 (c, 1H, =CH).

Результати та їх обговорення. На першому етапі роботи були визначені оптимальні умови бромування відповідних кетонів (ацетону, ацетофенону, 4-метоксиацетофенону, 4-флуорацетофенону, 1-тіофен-2-іл-етанону). Наступним етапом проведено реакцію взаємодії вихідного тіолу з отриманим бромованим кетоном.

Висновки. Встановлені оптимальні умови перебігу реакцій 7-((3-тіо-4R-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну з електрофільними реагентами – аліфатичнми, ароматичними та гетероциклічними α-бромкетонами. Проведено хромато-мас-спектрометричне дослідження синтезованих сполук та підтверджено їх структуру за допомогою ¹Н ЯМР- та ІЧ-спектрометрії.

Література

1. Гоцуля А. С., Міколасюк О. О., Панасенко О. І. та ін. Синтез і дослідження фізико-хімічних властивостей солей 2-(5-((теофілін-7’-іл)метил)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазлол-3-ілітіо)ацетатної кислоти // Запорож. мед. журн. – 2014. – №1(82). – С. 91 - 94.

2. Pat. 2010/0168122 А1US, Int.Cl. C07D 473/04, А61К 31/522. Xanthine derivatives as selective HM74A agonists / R. J. D. Hatley, A. M. Mason, I. L. Pinto. – Заявл. 08.08.2006; опубл. 01.07.2010.

3. Pat. 7560450 B2 US, Int.Cl. C07D 473/06, А61К 31/522. Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions / M. Eckhardt, F. Himmelsbach, E. Langkopf, R. Maier. – Заявл. 18.11.2003; опубл. 14.07.2009.