К. мед. н. Василенко Н. В.
Державний заклад «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», факультет
післядипломної освіти,
кафедра педіатрії, сімейної медицини та клінічної лабораторної діагностики
ВРОЖДЕНА
ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНА ІНФЕКЦІЯ:
ПРАКТИЧНІ
АСПЕКТИ ПРОБЛЕМИ
Вроджена цитомегаловірусна інфекція – одна з актуальних проблем педіатрії,
оскільки серед інфекцій з групи TORCH вона є найпоширенішою та посідає одне з провідних місць в структурі
перинатальної смертності. Європейським регіональним бюро ВООЗ цитомегаловірусна
інфекція (ЦМВІ) віднесена до групи хвороб, які визначають майбутнє інфекційної
патології. За даними серологічних досліджень, проведених в різних країнах
Європи та Америки, маркери ЦВМІ виявляються у 40-60% дітей у віці до 5 років [1].
Наявні дані дозволяють зробити висновок, що в Україні ця інфекція зустрічається
не менш часто, ніж в інших регіонах, що дозволяє вважати її важливою
медико-соціальною проблемою.
Незважаючи на досить
значну кількість публікацій, що стосуються діагностики та лікування цієї
інфекції, особливо її вродженої форми, нині відсутні національні рекомендації
та клінічні настанови, які б уніфікували підходи до ведення дітей з даною
інфекцією.
Метою даної
публікації є аналіз практичних проблем, які постають перед неонатологами та
педіатрами під час діагностики та лікування даної інфекції у новонароджених, та
перед лікарями загальної практики під час подальшого ведення пацієнтів з
вродженою цитомегаловірусною інфекцією.
За останній рік у
пацієнтів перинатального центру ми спостерігали три випадки генералізованої
цитомегаловірусної інфекції. Висока частота внутрішньоутробного інфікування цитомегаловірусом
зумовлена факторами, основними серед яких є епідеміологічні особливості
захворювання, особливості імунітету вагітної, плода та новонародженого.
Показники інфікованості вагітних залежать від віку, соціального рівня,
сексуальної активності та складають від 20 до 95%.
Захворюваність ЦМВІ
залежить не стільки від наявності вірусу в організмі, скільки від активності
інфекційного процесу під час вагітності. На відміну від інших інфекцій з групи TORCH, тяжкі ураження плоду при ЦМВІ можуть розвиватися в
будь-якому триместрі вагітності. За даними літератури, частота первинної ЦМВІ
під час вагітності не перевищує 1%, а внутрішньоутробне інфікування плоду
відбувається в 30-50%, при цьому у 5-18% дітей відмічається розвиток
маніфестної вродженої ЦМВІ, яка характеризується важким перебігом та нерідко
закінчується летально [2, 3, 4, 5]. Факторами ризику розвитку
внутрішньоутробної ЦМВІ є аборти, викидні, мертвонародження, рання дитяча
смерть, які передують вагітності, юний вік матері, наявність хронічної патології,
ускладнений перебіг вагітності. До ЦМВ-інфікування схильні жінки, що страждають
на хронічні захворювання геніталій, часті ГРВІ та ангіни в анамнезі [6].
Імовірність
маніфестації вродженої ЦМВІ дуже низька: у 90% випадків вона перебігає субклінічно,
але у 5-17% дітей з відсутністю проявів інфекційного процесу виявляються
неврологічні наслідки у вигляді затримки психомоторного розвитку, нездатності
до навчання, зниження коефіцієнту інтелектуальності, порушення слуху, патологія
зорового сприйняття у віддаленому періоді – через 5-7 років та більше. Є дані
про зв’язок даної інфекції з раннім атеросклерозом, дифузними хворобами
сполучної тканини та іншими аутоімунними захворюваннями [1]. Несприятливі
наслідки розвиваються в 15% випадків при безсимптомному перебігу та в 90% - при
маніфестній формі захворювання.
ЦМВІ може перебігати
гостро, латентно та хронічно, проявлятися вродженою та набутою формами [7].
Вроджена маніфестна форма характеризується появою симптомів захворювання або
маркерів інфекції протягом перших трьох тижнів життя новонародженої дитини
[8,9].
Серед найбільш
типових клінічних симптомів вродженої ЦМВІ описані: тромбоцитопенічна пурпура,
жовтяниця, гепатоспленомегалія, мікроцефалія, затримка внутрішньоутробного
розвитку, гіпотрофія, гепатит, менінгоенцефаліт, гідроцефальний та
гіпертензивно-лікворний синдроми, хоріоретініт з атрофією зорового нерву [10].
Деякі автори до частих проявів вродженої ЦМВІ відносять і діагностовано при
рентгенографії інтерстиційну пневмонію. Нерідко ураження легень перебігає
тривало, хвилеподібно, резистентно до терапії антибіотиками та
глюкокортикоїдами.
Терапія вродженої
ЦМВІ представляє значні труднощі у зв’язку з відсутністю високоефективних,
недорогих і доступних антицитомегаловірусних препаратів. Дискутабельним
залишається питання показань для призначення етіотропної терапії у дітей
раннього віку, особливо новонароджених, оскільки хіміотерапевтичні засоби з
противірусною активністю по відношенню до ЦМВІ (ганцикловір, валаганцикловір,
фоскарнет, цидофовір) є токсичними препаратами. Для лікування маніфестних форм вродженої ЦМВІ у новонароджених в
країнах Європи та США застосовують ганцикловір в режимі 12 мг/кг
маси на добу в 2 введення через 12 годин протягом 6 тижнів. Принцип дії
ганцикловіру заключається в перешкоджанні включення нуклеотидів в ДНК ЦМВ і є
ефективним інгібітором реплікації вірусної ДНК [11,12]. Окрім того,
застосовують інтерферонотерапію та імунотерапію специфічним
антицитомегаловірусним імуноглобуліном, стандартними внутрішньовенними імуноглобулінами
[8,12].
Наводимо дані
медичної документації наших пацієнтів.
Дівчинка А.,
16.04.14 р. народження, від І вагітності, яка перебігала з анемією легкого
ступеню, ГРВІ, резус-негативним типом крові; у матері визначалися ІgМ до цитомегаловірусу. Пологи в 39 тижнів, маса тіла 3000
г, зріст 50 см, оцінка за шкалою Апгар 7-8 балів, води меконіальні. З моменту
народження спостерігалися гепатоспленомегалія, геморагічний синдром
(генералізована висипка з елементами васкулітного та петехіально-плямистого
характеру), кардіореспіраторна недостатність, яка потребувала вентиляційної
підтримки протягом 15 діб, неврологічна дисфункція (синдром пригнічення, у
подальшому – рухових порушень та вегето-вісцеральний).
За даними
лабораторного обстеження – лейкоцитоз, стійка тромбоцитопенія в межах
45-50×109, помірна білірубінемія з переважанням непрямої
фракції, з другого тижня – пряма гіпербілірубінемія, гіперферментемія. Отримані
позитивні результати ПЛР – ДНК СМV в
крові та лікворі. За даними НСГ в гострому періоді – ознаки дифузного набряку
речовини головного мозку, лентікостріарна мінералізуючи ангіопатія, кісти
судинних сплетінь, двобічний ВШК ІІ ступеню, стадія лізису. При УЗД органів
черевної порожнини – гепатомегалія, дилатація воротної вени та печінкових вен,
спленомегалія, дифузні зміни печінки та селезінки. За даними ЕХО-КГ –
гіперкінетичний тип центральної гемодинаміки, легенева гіпертензія І ступеню,
ПФК, патологічна регургітація на ТК. На рентгенограмі органів грудної клітини –
легені без вогнищевих тіней, легеневий малюнок виражений в медіальних відділах,
розмитий.
Дитина оглянута
неврологом, офтальмологом (очне дно без патології), інфекціоністом, виставлений
клінічний діагноз:
Вроджена
генералізована цитомегаловірусна інфекція: гепатит, інтерстиційна пневмонія, кардіопатія.
ДН ІІІ, НК ІІ А, геморагічний синдром.
Гіпоксично-ішемічна
енцефалопатія, синдром рухових порушень.
Проводилося
лікування антибіотиками, біовеном-моно, імуноглобуліном анти-СМV
в/м, посиндромна терапія. В динаміці відмічалася стабілізація стану,
поступово збільшувався об’єм годувань, але збільшувалися розміри печінки та
селезінки, погіршувалися показники печінкового комплексу.
Був призначений
ганцикловір (цимевен) 5 мг/кг кожні 12 годин.
В постнеонатальному
періоді дівчинка продовжила лікування в обласній дитячій клінічній лікарні.
За даними
катамнестичного спостереження дитина має паратрофію, затримку психомоторного
розвитку, лабораторні показники в межах норми.
Дівчинка С., 26.04.14
р. народження, від доношеної вагітності, під час якої у матері визначалися
високі титри IgG CMV, в другій половині авгітності – ГРІ;
маса тіла при народженні 2.100 г. З перших днів життя спостерігалася
геморагічна висипка, жовтяниця, гепатоспленомегалія, кардіореспіраторні
порушення, неврологічна симптоматика у вигляді синдрому пригнічення,
вегетовісцеральних порушень. За лабораторними даними – зміни запального
характеру в гемограмі, тромбоцитопенія, у лікворограмі – цитоз 120 кл/мкл,
лімфоцитарного характеру. В динаміці збільшувалися показники білірубінемії за
рахунок прямої фракції, АЛТ та АСТ. В крові виявлено ДНК СМV.
На рентгенограмі
органів грудної клітини – зниження повітряності легеневої тканини в медіальних
відділах з обох боків, більше з правого боку, за рахунок посилення легеневого
малюнку в прикореневих та верхніх відділах; корені не структурні; синуси
вільні, куполи діафрагми рівні; тінь серця помірно розширена вліво.
Дитина оглянута
неврологом, окулістом, інфекціоністом. Дані
отоакустичної емісії – тест не пройдено.
Клінічний діагноз:
Вроджена генералізована цитомегаловірусна інфекція: вроджена пневмонія,
серозний менінгіт, гепатит.
Гіпоксично-ішемічна
енцефалопатія, синдром рухових та вегето-вісцеральних порушень. ЗВУР, симетричний
варіант.
Дитина отримувала
наступне лікування: біовен-моно, з тритижневого віку – цимевен 5мг/кг кожні 12
годин довенно, антибіотикотерапію, посиндромне лікування, у тому числі
урсофальк 10 мг/кг/добу.
Планувалося
призначення анти-CMV
імуноглобуліну для внутрішньовенного введення (цитобіотекту), але препарат був
відсутнім в аптечній мережі.
В постнеонатальному
періоді дівчинка продовжила лікування в обласній дитячій клінічній лікарні.
За даними
катамнестичного спостереження дитина має відповідний вікові фізичний розвиток,
затримку психомоторного розвитку, двобічну глухоту. Лабораторні показники в
межах норми.
Хлопчик К., 22.12.14
р. народження, під час вагітності у матері діагностовано та проліковано
уреаплазмоз, за даними пренатального УЗД – вентрикуломегалія ІІ ступеню, ЗВРП;
пологи в терміні 38 тижнів, маса тіла 2.090. З народження у дитини клінічні
прояви внутрішньоутробної інфекції, неонатальної енцефалопатії, жовтяниці з
явищами геморагічної висипки. В гемограмі – зміни запального характеру, тяжка
тромбоцитопенія. За даними біохімічного дослідження крові – зростання
показників білірубіну до 600 мкмоль/л з переважанням прямої фракції,
гіперферментемія, підвищення рівня лужної фосфатази. В крові виявлено ДНК CMV, ДНК HSV
тип 1 і 2. На НСГ – вентрікулоділатація ІІІ ступеню.
За даними
рентгенологічного дослідження органів грудної клітини – зниження повітряності
легеневої тканини за рахунок збагачення легеневого малюнку в верхніх та нижніх
відділах з обох боків. Серцева тінь розширена вліво.
Дитина оглянута
неврологом, офтальмологом, інфекціоністом.
Клінічний діагноз:
Вроджена генералізована герпесвірусна інфекція (CMV, HSV): гепатит, інтерстиційна
пневмонія, хоріоретиніт. Геморагічний синдром. Синдром ПФК.
Гіпоксично-ішемічна
енцефалопатія, синдром рухових і вегетовісцеральних порушень.
Вентрикулоділатація ІІІ ступеню.
ЗВУР, асиметричний
варіант.
Дитина не отримувала
специфічного лікування з причини відсутності можливостей у батьків його
забезпечити. Незважаючи на посиндромну терапію, у віці 29 днів стан дитини
погіршився за рахунок прогресуючої кардіореспіраторної дисфункції,
геморагічного синдрому, асциту. У віці 1 місяць 3 дні хлопчик помер.
Таким чином, у наших
пацієнтів спостерігалися класичні варіанти вродженої цитомегаловірусної
інфекції, яка була підтверджена методом ПЛР-діагностики. Наші спостереження
підтверджують, що специфічна терапія при генералізованих формах вродженої
цитомегаловірусної інфекції дає новонародженим більше шансів на виживання,
зменшення тяжкості віддалених наслідків.
Діти, які вижили,
спостерігаються лікарями загальної практики у віддаленій сільській місцевості,
а особливостями цитомегаловірусу є довготермінова, можливо пожиттєва
персистенція в інфікованому організмі;
виражений імуносупресивний процес із пригніченням клітинної ланки
імунітету; індукція пухлинних процесів, активація супутніх інфекцій [3]. Тому
принциповим є питання тісної взаємодії лікаря загальної практики, який
спостерігає дитину, з лікарями-спеціалістами другого та третього рівнів надання
медичної допомоги.
Висновки. Діагностика та лікування
вродженої цитомегаловірусної інфекції у новонароджених, раціональне ведення
таких дітей на амбулаторному етапі ускладнене наступними проблемами:
1) відсутність уніфікованого клінічного протоколу або настанов;
2) відсутність можливості ефективної серологічної та ПЛР-діагностики
внутрішньоутробних інфекцій в некомерційних медичних закладах;
3) висока вартість специфічних антицитомегаловірусних препаратів та
неможливість ефективного специфічного лікування при матеріальній неспроможності
родичів дитини;
4) відповідно до інструкції, специфічні антицитомегаловірусні препарати
(цимевен, валацикловір) не повинні призначатися новонародженим та дітям
раннього віку; для проведення ефективного лікування лікар має порушити
інструкцію;
5) складнощі медичного та соціального характеру при спостереженні таких дітей
лікарем загальної практики, особливо в сільській місцевості.
Література
1. Краснов В.В., Обрядина
А.П. Клинико-лабораторная характеристика цитомегаловирусной инфекции у детей //
Практическая медицина. – 2012. - № 7. – С. 137-139.
2. Кочкина С.С., Ситникова
Е.П. Клинические «маски» врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей //
Вестник современной клинической медицины. – 2013. – Т.6, вып.1. – С.31-33.
3. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to
mothers with preexisting immunity/ S. A. Ross [et al.] // J. Pediatr. – 2006. –
Vol.148. – P. 332–336.
4. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection in
relation to the maternal trimester in which the maternal primary infection
occurred / I. Foulon [et al.] // J.Pediatr. – 2008. – Vol. 122. – Р.
1123–1127.
5. Pharmacokinetic profile of valganciclovir in pediatric transplant
recipients/ E. Launay [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2012. – Vol. 31. –
P.405–407.
6. Morris D. J. Symptomatic congenital
cytomegalovirus infection after maternal recurrent infection / D. J.
Morris // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2004 – Vol. 1 – P. 61-64.
7. Barton L.L., Mets M.B. Congenital lymphocytic choriomeningitis virus infection:
Decade of rediscovery // Clin. Inf. Dis. — 2001. — 33. — 370.
8. Morton, C. C. Newborn hearing screening-a silent revolution / C. C. Morton,
W. E. Nance // N Engl J Med. – 2006. - Vol 354. – P. 2151-2164.
9. Placental enlargement in women with primary maternal cytomegalovirus
infection is associated with fetal and neonatal disease / R. La Torre [et al.]
// Clin. Infect. Dis.–2006. – Vol.43. – P.994–1000.
10. Szenborn,
L. Significance of diagnostics and treatment in preventing congenital
infections with Toxoplasma gondii (Tg), cytomegalovirus (CMV) and parvowirus
B19 (PVB19) / L. Szenborn// Przegl Lek. – 2010. – Vol.61. – P.54–57.
11. Emerging
infectious disease outbreaks: old lessons and new challenges
for obstetrician!gynecologists/ G. Hahn [et al.] // Am. J. Obstet.
Gynecol.–
2006. – Vol.194. – P.1546–1555.
12. Marshal,
B. C. Antivirals for cytomegalovirus infection in neonates and
infants / B. C. Marshal, W.C. Koch //Pediatr.Drugs. – 2009. – Vol. 11. – P.
309–321.