Медицина/7. Клиническая медицина

К.м.н. Бесланеев И. А., к.м.н. Батырбекова Л. М., к.м.н. Курданова М. Х., д.м.н. профессор Курданов Х. А.

Центр медико-экологических исследований - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения науки - Государственного научного центра Российской Федерации - Института медико-биологических проблем Российской академии наук. Нальчик, Российская Федерация

роль оксида азота в СИСТЕМных РЕГуЛЯциях при артериальной гипертонии

Артериальная гипертония (АГ) является важным фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний, определяющих высокую смертность и инвалидизацию населения в большинстве стран мира. Развитие и течение АГ всегда сопровождается дисфункцией эндотелия (ДЭ), следствием которой является снижение продукции и/или повышение элиминации ключевого эндотелиального фактора релаксации - оксида азота (NO). Снижение концентрации NO в крови вызывает дисбаланс многих других эндотелий зависимых факторов, которые вызывают изменения гемодинамических параметров, нарушение цитоархитектоники, морфофункциональной структуры и геометрии миокарда желудочков, характерных для ремоделирования миокарда и сосудов, сопровождающих течение АГ [1]. Ремоделирование миокарда (РМ) является самостоятельным и независимым от других факторов риска предиктором неблагоприятного течения АГ. Ремоделирование миокарда ассоциировано с развитием тяжелых осложнений АГ: поражением органов - мишеней, аритмиями, ишемией и инфарктом миокарда, развитием сердечной и почечной недостаточности [2]. Среди многочисленных факторов, инициирующих РМ, в настоящее время выявлены неспецифические и специфические генетические маркеры, факторы роста и миграции клеток, нарушения передачи инициирующих сигналов апоптоза к эффекторным механизмам, эндотелины, компоненты комплемента, полиамины, оксид азота, гормоны, дисбаланс нейротрансмиттеров и других биологически активных веществ. Важную роль в процессах РМ играют гемодинамические стимулы, нарушения регуляции вегетативной нервной (ВНС) и центральной нервной системы (ЦНС) и многие другие факторы [3].

В тоже время, NO вносит существенный вклад в регуляцию ЦНС и ВНС, регуляции артериального давления (АД), общего периферического сосудистого сопротивления, частоты сердечных сокращений, распределения крови в сосудистой сети и сократимости миокарда, параметры гемостаза и других систем [4].

Общепризнано, что для оценки состояния регуляторных механизмов ВНС и ЦНС оптимальным методом является исследование вариабельности ритма сердца (ВРС). Анализ ВРС свидетельствует о том, что по мере увеличения системного артериального давления (АД) и степени АГ, снижается общая ВРС, возрастают низкочастотные (медленные) регуляции, снижаются высокочастотные (быстрые) регуляции ритма сердца, изменяется активность подкорковых нервных центров и влияние на них коркового торможения [5].

Распространенность АГ у жителей высокогорья ниже, чем на равнине, а течение заболевания отличается более высокой стабильностью состояния с редким развитием тяжелых форм течения АГ: гипертрофии левого желудочка, РМ, гипертонических кризов и тяжелых осложнений АГ [6].

Известно, что в условиях хронической гипоксии продукция NO возрастает в результате активации двух систем: ферментативного синтаза оксида азота NO-синтазами из L-аргинина; восстановление NO из NO_2- и NO_3- в нитритредуктазных реакциях, опосредуемых гемопротеинами и ферментами: гемоглобином, миоглобином, гуанилатциклазой, цитохромоксидазами, цитохромом Р450, каталазой, другими металлопротеинами. Увеличение продукции NO связано с эритроцитозом, гипергемоглобинэмией и другими адаптативными процессами при длительном воздействии на организм высокогорной гипоксии [7,8].

NO - зависимые механизмы оптимизации деятельности основных

регуляторных систем организма, параметров гемодинамики, обуславливающие различия в течении АГ между людьми, проживающими в различных условиях среды, не достаточно освящены в литературе.

В связи с этим, целью исследования явилось изучение продукции NO и влияние его стабильных метаболитов - нитритов и нитратов на основные параметры гемодинамики и регуляторные системы у здоровых лиц и больных артериальной гипертонией 2 степени, проживающих в высокогорье и на равнине.

Материал и методы

Участники исследования.

Обследовано 180 пациентов - 75 здоровых лиц и 105 больных АГ 2 степени.

2 группы здоровых лиц:

· 50 жителей высокогорных районов Приэльбрусья (2300 – 4100 м. над уровнем моря), 26 мужчин и 34 женщин, средний возраст - 42,3±1,2 года, индекс массы тела 21,9±1,1 кг/м² (гр. 1);

· 25 жителей равнины, 15 мужчин и 10 женщин, средний возраст - 41,3±0,9 год, индекс массы тела 22,8±1,2 кг/м² (гр. 2);

2 группы больных АГ 2 степени, II - III стадии:

· 50 больных АГ 2 степени, жителей высокогорья, средний возраст - 56,3±0,9 лет, индекс массы тела 23,2±1,1 кг/м², длительность течения АГ 6,8±0,8 лет, (гр. 3);

· 55 больных АГ 2 степени, жителей равнины, средний возраст - 53,2±1,2 года, индекс массы тела 23,9±1,2 кг/м², длительность течения АГ 5,5±0,9 лет, (гр. 4);

Все обследованные пациенты были сопоставимы по полу, индексу массы тела (ИМТ), больные АГ по возрасту, полу, длительности течения заболевания. Все пациенты были предварительно ознакомлены с содержанием исследования. Получено информированное согласие на его проведение.

Методы исследований

Всем пациентам было проведено общеклиническое, инструментальное, биохимическое, клиническое и амбулаторное обследование включающее:

электрокардиографию, эхокардиографию, ультразвуковое исследование почек, щитовидной железы и осмотр глазного дна.

Из исследования исключались: пациенты с уровнем САД =>180 мм.рт.ст., и ДАД =>110 мм.рт.ст.; больные с симптоматической гипертензией; признаками сердечной недостаточности; выявленной стенокардией и другими формами ИБС и/или наличие их в анамнезе; эндокринными нарушениями; признаками острых воспалительных заболеваний и/или обострения хронических заболеваний. Пациенты, у которых отмена антигипертензивной терапии связана с риском развития осложнений; пациенты, принимающие лекарственную терапию, влияющую на концентрацию нитритов и нитратов в крови. Для исключения синдрома «белого халата» все исследования проводили в обычной одежде.

Стратификацию факторов риска, степени общего риска, степени АГ и критерии уровня АД ставились на основании рекомендаций, изложенных в докладе Рабочей группы по лечению артериальной гипертонии Европейского общества по гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) 2013 год [9].

Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось с помощью компьютерной электрокардиографии «Nihon Cohden FQW210-3-140», (япония), эхокардиографии - «Aloka SSD-500», (Япония), «Acuson Antares» Siemens Medical Solutions, (США). Систолическое и диастолическое артериальное давление (сАД и дАД) определялось с помощью автоматических тонометров «AND» и «Omron» (Япония) и суточных носимых мониторов АД «Mobil-O-Graph» (Англия) и мониторов ЭКГ и АД (МЭКГ - ДП - НС) «ДМС - Передовые технологии», (Россия). Запись ЭКГ проводилась параллельно на компьютерный ритмокардиограф «Ритм-2» (Украина). Расчеты ВРС проводились в программе «ДМС – Союз» - 2011.

Для оценки центральной и интракардиальной гемодинамики определялись и рассчитывались: частота сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), систолическое артериальное давление (САД, мм.рт.ст.), диастолическое артериальное давление (ДАД, мм.рт.ст), средне динамическое артериальное давление (АДСр, мм.рт.ст.), пульсовое артериальное давление (ПАД). Эхокардиографию проводили в M, B и M/B режимах, в сечениях сердца по длинной и короткой оси ЛЖ в двух и четырехкамерной позиции из апикального доступа. Определяли и рассчитывали: размеры (КДР, КСР) и объемы (КДО, КСО) ЛЖ, ударный объем и индекс ЛЖ (УИ=УО, мл/м²); общее и удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС=ОПСС, дина*с/см³/м²). Глобальную сократимость (фракцию выброса, ФВ %), относительное сокращение (ОС %), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf, с^-1); массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г), индекс ММ, г/м². Рассчитывали показатели геометрии ЛЖ: относительную толщина стенки ЛЖ (ОТС = ТМЖПд+ТЗС/КДР, ед.), где ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, ТЗСд - толщина задней стенки ЛЖ в диастолу, КДР – конечно - диастолический размер ЛЖ, см); функциональный индекс соответствия (ФИС), отношение (УО/ММЛЖ, мл/г); индекс дилатации (КДР/Р, см/м²), где Р - поверхность тела в м²; индекс напряжения миокарда ЛЖ (ИН), отношение (АДС/КСО, мм.рт.ст./мл); объемно-массовое отношение (иКДО/иММ, мл/г/м²); индекс артериальной жесткости (УИ/ПАД, мл/м²/мм.рт.ст.). Конечный систолический (КСМС) и диастолический (КДМС) меридиональный стресс определяли по формулам:

КСМС = (0,334*АДС*КСР)/ТЗСс*(1+(ТЗСс/КСР), г/см²;

КДМС = (0,334*АДД*КДР)/ТЗСд*(1+(ТЗСд /КДР), г/см².

Индекс контрактильности миокарда ЛЖ (ФВ/КСМС, ед.), отражающий зависимость контрактильной способности миокарда ЛЖ гемодинамической нагрузке на миокард; индекс (КСМС/иКСО, ед.), отражающий степень участия дилатации полости ЛЖ в компенсации гемодинамической нагрузки на миокард.

Общую работу сердца (А, Дж) и мощность сердца (М, Дж/сек) определяли по формулам: А=(АДCр*133)*(УО*10^-6), где УО – ударный объем, (133- коэффициент перевода в ед. си, 10^-6,). М=А/ЕТ, где ЕТ - время выброса из ЛЖ [10].

Анализ ВРС. Во временной области рассчитывались: количество кардиоциклов - NN, среднюю длительность R-R интервалов – RRNN, стандартное отклонение всех NN интервалов – SDNN. Среднеквадратичное отклонение абсолютных приращений длительностей кардиоциклов, (высокочастотные компоненты ВРС) - RMSSD. Процент кардиоциклов, длительность которых отличается от предыдущего более чем на 50 миллисекунд - pNN50%. Коэффициент вариации – CV %. Показатели вариационной пульсометрии одномерного и двумерного распределения по P.M. Баевскому: Мо – мода, сек., значение длительности кардиоцикла, соответствующее середине модального класса шириной 50 мсек., характеризующая доминирующее значение синусового узла. Амплитуда моды – АМо % - процент R-R интервалов, попавших в модальный класс, характеризующая меру влияния симпатического отдела ВНС. Вторичные производные показатели вариационной пульсометрии: индекс вегетативного равновесия (ИВР), отражающий соотношение между активностью симпатического и парасимпатического отдела ВНС. Индекс напряжения (ИН), отражающий степень централизации регуляции ритма сердца. Индексы функций регуляторных механизмов: функциональный резерв (ФР, ед.); степень напряжения регуляторных систем (СН, ед.) по уравнениям дискриминантной функции:

ФР=0,112*HR+1,006*SI+0,047*pNN50+0,086*HF, ед. (функциональный резерв); СН=0,14*HR+0,165*SI+1,293*pNN50+0,623*HF, ед. (степень напряжения) [11].

В частотной области ВРС в стационарных 5-ти минутных интервалах кардиоинтервалограммы определяли: TP - общую мощность всех нормальных интервалов R-R (мс²), <0,4 Гц, отражающую суммарное влияние регуляторных систем на ритм сердца. Спектральные плотности мощности в диапазоне очень низких частот (VLF, мс²), 0,003-0,04 Гц - влияние терморегуляторной и периферической моторной систем, межсистемной интеграции на уровне высших отделов головного мозга, эмоциональные и психогенные влияния на ВРС. Мощность в диапазоне низких частот (LF, мс²), 0,04-0,15 Гц, отражающая симпатические и барорефлекторные кардиальные влияния. Мощность в диапазоне высоких частот (HF, мс²), 0,15-0,4 Гц, характеризующая парасимпатические (быстрые) регуляции. Индекс (LF/HF, ед.), отражающий баланс симпатических и парасимпатических регуляций на ритм сердца. Индекс централизации спектра (LF+VLF/HF, ед.), отражающий степень преобладания не дыхательных составляющих синусовой аритмии над дыхательными составляющими. Индекс активности подкорковых нервных центров (VLF/LF, ед.), характеризующий активность стволовых нервных центров, участвующих в регуляции, относительно влияния более высоких отделов головного мозга регулирующих частоту дыхания, частоту ритма сердца, АД и влияние на них процессов коркового торможения [12].

Концентрацию стабильных метаболитов NO – нитритов - NO_2- и нитратов -NO_3-, определяли в безбелковых фильтратах плазмы крови и трижды отмытых эритроцитах (0,9% раствор хлорида натрия), спектрофотометрическим методом СФ – 4 А, (Россия) Величину экстинкции измеряли при длине волны λ =543 нм и λ= 405 нм. Содержание NO_2- и NO_3- рассчитывали по калибровочным графикам, построенным для стандартных растворов нитрита (NaNO₂) и нитрата натрия (NaNO₃) [13].

Статистический анализ

Исследованные величины представлены в виде выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины (M ± m). Для сравнения независимых групп использовали t - критерий Стьюдента. Проверка гипотез о равенстве средних значений проводилась с помощью парного критерия Вилкоксона. Анализ корреляционных связей был проведен стандартным методом математического моделирования с помощью программы «Statistica v. 10.011 StatSoft, США» в модулях «корреляция» и «регрессия». Связь 3 и более переменных рассчитывалась при помощи уравнений множественной регрессии. Значимость факторов уравнений регрессии оценивали по F - критерию Фишера. Результаты обработаны на ПК и считались статистически значимыми при коэффициенте достоверности р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Данные, полученные при сравнительном анализе концентрации стабильных

метаболитов NO - NO_2- и NO_3-, в плазме крови и эритроцитах, представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, концентрация NO_2- и NO_3- в плазме, эритроцитах и крови у здоровых лиц, жителей высокогорья, гр. 1 достоверно выше в

плазме, эритроцитах и крови по сравнению со здоровыми жителями равнины, гр. 2 (на 19 – 98% и в 2 раза). Концентрация NO₂ и NO₃ в плазме, эритроцитах и крови в группе больных АГ 2 степени, жителей высокогорья в гр. 3 значительно выше по сравнению с больными АГ 2 степени, жителями равнины в гр. 4 (на 23 - 96%, и более чем в 2 раза, р<0,01). Содержание NO ₂ и NO₃ в плазме, эритроцитах и крови в гр. 1 достоверно выше по сравнению с больными АГ в гр. 3 (на 92% и в 2,5 раза, p<0,01). Аналогичные изменения концентрации метаболитов NO в плазме, эритроцитах и крови наблюдаются между здоровыми лицами в гр. 2 и у больных АГ, проживающих на равнине в гр. 4. Следует, отметись, что у здоровых лиц в гр. 1 и больных АГ в гр. 3, жителей высокогорья, увеличено содержание NO ₂ в эритроцитах (в 2 - 3 раза) выше по сравнению с аналогичными показателями в гр. 2 и гр. 4. (таб. 1). Увеличение концентрации нитрит – аниона в эритроцитах в гр. 1 может быть связано с активацией нитритредуктазного восстановления NO ₂ в NO гемсодержащими протеидами и ферментами, так как кислород ингибирует все нитритредуктазные реакции. С другой стороны у жителей высокогорья более выражен ферментативный синтез NO - NO -синазный из L- аргинина

Таблица 1- Содержание стабильных метаболитов NO – нитритов и нитратов, в плазме, эритроцитах и крови у здоровых лиц и больных АГ 2 степени, жителей высокогорья и равнины (мкмоль/л)

	Показатели Группы		Плазма крови				Эритроциты				Кровь
			NO2-		NO3-		NO2-		NO3-		NO
Здоровые горы, гр. 1 (n=50)		20,6±0,8		68,7±1,3		14,6±0,8		32,2±1,2		136,1±1,2
Здоровые равнина, гр. 2 (n=25)		16,2±0,9*		36,1±1,5*		4,9±0,9*		17,7±1,1*		74,9±1,3*
АГ 2 горы, гр. 3 (n=50)		12,7±0,7^		26,3±1,2^		9,8±0,5^		15,4±0,7^		64,2±1,2^
АГ 2 равнина, гр.4 (n=55)		5,4±0,9#+		16,2±0,7#+		2,3±0,3#+		6,4±0,9#+		30,3±0,9#+

Примечания: *- достоверность различий между группами здоровых лиц жителей высокогорья и равнины; # - достоверность различий между группами больных АГ 2 степени, жителей высокогорья и равнины; ^ - достоверность различий между группой здоровых лиц и группой больных АГ 2 степени, жителей высокогорья; + - достоверность различий между группой здоровых лиц и группой больных АГ 2 степени, жителей равнины, р <0,05 – 0,001.

основные параметры центральной и интракардиальной гемодинамики между группами здоровых лиц и больных АГ 2 степени, жителей высокогорья и равнины представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, основные показатели интракардиальной гемодинамики - АДСр, иКДО, УИ между группами здоровых лиц, жителей высокогорья и равнины достоверно не отличаются. УПСС, и морфофункциональные показатели - иММ, ОТС ЛЖ, КСМС, КДМС достоверно выше в гр. 2, здоровых жителей равнины. Объемно-массовое отношение (иКДО/иММ, ед.), индекс артериальной жесткости (УИ/ПАД, ед), индекс контрактильности миокарда ЛЖ достоверно ниже, а индекс компенсации дилатации в сокращение ЛЖ достоверно увеличен в гр. 2 по сравнению с гр. 1.

Достоверных различий между показателями глобальной сократимости ЛЖ, индексом дилатации КДР/Р, между здоровыми лицами в гр. 1 и гр. 2 не выявлено. В гр. 2 выявлено достоверное увеличение общей работы (А) и общей мощности (М) сердца (на 4% и 11%) по сравнению с гр. 1.

У больных АГ 2 степени, жителей высокогорья - гр. 3 по сравнению с больными АГ 2 степени в гр. 4 достоверно выше АДСр, (на 8%). УО, иКДО у больных в гр. 3 был выше в сравнении с больными в гр. 4 (на 4 - 8%). МОК у больных АГ 2 степени в гр. 3 достоверно не различался в сравнении с больными АГ 2 в гр. 4. УПСС у больных АГ в гр. 3 было достоверно ниже, чем у больных АГ в гр. 4 (на 5%). Индекс ММ ЛЖ у больных АГ II степени в гр. 3 достоверно ниже, чем у больных в гр. 4 (на 9%). ФВ, ОС в гр. 3 выше, чем в гр. 4 (на 3% -5%). ОТС ЛЖ у больных в гр. 3 снижена (на 18%) по сравнению с больными в гр. 4. КСМС и КДМС достоверно снижены в гр. 3 по сравнению с аналогичными показателями в гр. 4 (на 11% и 20%). Объемно-массовое отношение у больных в гр. 3 ниже, чем у больных АГ в гр. 4 (на 12%), индекс артериальной жесткости, индекс напряжения миокарда (АДС/КСО), индекс контрактильности миокарда ЛЖ (ФВ/КСМС) достоверно снижены в гр. 3 по сравнению с больными в гр. 4 (на 12 – 17%). Общая работа и мощность сердца в гр. 3 также достоверно ниже, чем в гр. 4 (на 25 – 38%).

Таблица 2 – Основные параметры интракардиальной гемодинамики и морфофункциональной структуры миокарда в группах здоровых лиц и больных АГ 2 степени, жителей высокогорья и равнины (M±m)

Группы Значения		Здоровые горы n=50		Здоровые равнина n=25		Больные АГ горы n=50		Больные АГ равнина n=55
	АДСр, мм.рт.ст.		84,2±1,3		86,9±0,6		119,2±1,2#		131,3±1,5^+
	иКДО, мл/м^2		57,3±1,2		52,8±0,4		55,3±0,8#		53,8±1,1^+
	уи, мл/м^2		37,2±1,2		34,4±0,5		32,7±0,8#		30,8±0,8^+
	УПСС, дин*с/см^3/м^2		829,5±16,2		902,6±12,3*		1186,2±15,7#		1242,8±16^+
	иММ, г/м^2		73,8±1,2		81,4±0,5*		127,8±2,3#		139,2±2,6^+
	иКДО/иММ, мл/г/м^2		0,77±0,03		0,65±0,01*		0,35±0,01#		0,40±0,02^+
	УИ/иММ, мл/г/м^2		0,46±0,01		0,39±0,01*		0,21±0,02#		0,26±0,02^+
	ОТС ЛЖ, ед.		0,36±0,001		0,38±0,001*		0,43±0,002#		0,51±0,002^+
	КСМС, г/см^2		54,4±0,5		58,2±0,3*		64,3±1,8#		71,5±1,9^+
	КДМС, г/см^2		34,8±0,5		37,8±0,2*		52,8±0,5#		63,5±1,1^+
	КДР/Р, cм/м^2		2,62±0,1		2,63±0,02		2,04±0,03#		2,74±0,02+
	ФВ, %		64,9±0,9		65,2±0,8		59,1±0,5#		57,2±0,6^+
	ОС, %		34,2±0,2		35,1±0,11		30,5±0,3#		28,9±0,5^+
	УИ/ПАД, ед		0,95±0,03		0,86±0,01*		0,52±0,02#		0,43±0,03^+
	ФВ/КСМС, ед		1,19±0,02		1,07±0,01		0,86±0,02		1,33±0,02^+
	КСМС/иКСО, ед		1,63±0,03		3,16±0,01*		3,29±0,03		2,8±0,02^+
	АДС/КСО, ед.		2,24±0,02		2,67±0,1*		3,27±0,03#		3,89±0,04^+
	А, Дж.		0,76±0,01		0,79±0,01*		1,58±0,011#		2,12±0,01^+
	М, Дж/сек		3,03±0,02		3,39±0,01*		3,51±0,03#		4,39±0,03^+

Примечания: А - общая работа сердца, Дж; М – общая мощность сердца Дж/сек; *- достоверность различий между группами здоровых лиц, жителей высокогорья и равнины; #- достоверность различий между группами больных АГ 2 степени, жителей высокогорья и равнины; ^- достоверность различий между группами здоровых лиц и больных АГ, жителей высокогорья; +- достоверность различий между группами здоровых лиц и больных АГ, жителей равнины, p<0,05-0,01.

Сравнительный анализ между группами здоровых лиц, жителей высокогорья и равнины и больных АГ 2 степени не приводится в связи с достоверными различиями всех анализируемых параметров. Следует отметить, что различия интракардиальной гемодинамики у больных АГ 2 степени в гр. 3, более значимо отличались от гр. 1, а показатели морфофункциональной структуры ЛЖ более значительно отличались у больных АГ в гр. 4 от здоровых лиц в гр. 2.

Данные полученные после расчетов показателей вариабельности ритма сердца в обследованных группах, представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, все показатели временной области ВРС у здоровых жителей равнины достоверно снижены по сравнению с аналогичными показателями у здоровых жителей высокогорья (на 4 – 12%). Показатели вариационной пульсометрии, индексы напряжения, ФР достоверно увеличены в гр. 2 по сравнению с гр. 1 (на 7 – 17%). Волновые (частотные) индексы ВРС – централизации, вагосимпатического баланса также достоверно выше в гр. 2 (на 30 -50%), а индекс активности подкорковых нервных центров и СН достоверно снижены по сравнению со здоровыми лицами в гр. 1 (на 11 и 15%).

Полученные результаты свидетельствуют о более высоком адаптативном потенциале с доминированием быстрых (преимущественно парасимпатических) регуляций ритма сердца у здоровых жителей высокогорья по сравнению с жителями равнины.

При сравнении показателей ВРС между больными АГ 2 степени, жителей высокогорья в гр. 3 и больными АГ 2 степени, проживающими на равнине в гр. 4 выявлено достоверное снижение показателей временной области – SDNN, RMSSD, pNN50 (на 21 – 38%), увеличение показателей вариационной пульсометрии - ИН, ИВР и ФР (на 19 – 47%). Увеличение частотных и волновых индексов – централизации спектра, вагосимпатического баланса (на 27 - 33%) и снижение индекса активности подкорковых нервных центров и СН (на 8% и 15%) на фоне снижения общей мощности спектра - TP в гр. 4 по сравнению с больными АГ в гр. 3 (на 23%).

Волновая характеристика спектра в гр. 3 VLF 42,3%, LF 30,9%, HF 26,8%, отличалась от спектра в гр. 4 VLF 43,5%, LF 34,3%, HF 22,2%. Преобладание в ВРС сверх низкочастотных и низкочастотных спектров VLF, LF и ФР, на фоне снижения высокочастотного спектра HF и СН, снижения отношения VLF/LF, свидетельствуют о дисбалансе автономного контура со смещением регуляций ритма сердца в область гуморальных, симпатических и эрготропных влияний подкорковых структур ВНС и интегративных отделов ЦНС с ослаблением влияния на них коркового торможения.

Таблица 3- Основные показатели вариабельности ритма сердца у здоровых лиц и больных АГ 2 степени, проживающих в высокогорье и на равнине (M ±m)

Группы Показатели	Здоровые лица		Больные АГ 2 степени
	Горы (n=50)	Равнина (n=25)		Горы (n=50)	Равнина (n=55)
NN, ед.	331,2±4,3	387,5±2,2*	392,8±5,1^		412,7±5,3#+
SDNN, мс	73,2±1,2	69,3±0,6*	42,3±1,3^		34,8±1,6#+
RMSSD,мс	27,4±0,5	21,2±0,3*	11,8±0,9^		7,4±1,3#+
pNN50, %	18,2±0,9	14,8±0,7*	10,7±1,2^		6,2±1,9#+
CV, %.	12,2±1,7	8,2±0,3*	5,2±0,8^		3,8,±0,7#+
АМо, %	14,3±0,5	23,2±0,2*	27,2±0,9^		36,3±1,1#+
ИН, ед.	48,6±1,8	52,2±1,5*	75,7±3,3^		98,6±3,5#+
TP, мс^2/Гц	2375,3±79	1798,2±53,6*	1494,1±79,3^		1205,1±92#+
VLF, мс^2/Гц	922,8±17,3	762,3±10,3*	632,4±34,8^		523,8±12,7#+
LF, мс^2/Гц	572,7±13,4	527,6±7,5*	462,9±16,3^		413,7±15,2#+
HF, мс^2/Гц	879,8±37,6	508,3±8,5*	398,8±24,3^		267,6±33,8#+
VLF, %	38,8±0,6	42,2±0,1*	42,3±0,7^		43,5±0,4#+
LF, %	24,1±0,3	29,4±0,2*	30,9±0,2^		34,3±0,5#+
HF, %	37±0,2	28,4±0,2*	26,8±0,5^		22,2±0,3#+
LF/HF, ед.	0,65±0,02	1,04±0,02*	1,16±0,02^		1,55±0,03#+
LF+VLF/HF, ед	1,69±0,03	2,54±0,02*	2,75±0,04^		3,51±0,05+
VLF/LF, ед.	1,61±0,03	1,44±0,01*	1,36±0,01^		1,26±0,03#+
ФР, ед.	48,9±0,5	52,7±0,2*	96,6±0,5^		115,3±0,3#+
СН, ед.	62,1±0,6	53,6±0,2*	48,4±0,6^		41,9±0,8#+

Примечания: *- достоверность различий между группами здоровых лиц,

жителей высокогорья и равнины; #- достоверность различий между группами больных АГ 2 степени, жителей высокогорья и равнины; ^- достоверность различий между группами здоровых лиц и больных АГ, жителей высокогорья; +- достоверность различий между группами здоровых лиц и больных АГ, жителей равнины, p<0,05-0,01.

Анализ корреляционных связей и уравнений множественной регрессии показал зависимости абсолютных и относительных значений параметров гемодинамики, морфофункциональной структуры ЛЖ, показателей и индексов ВРС от концентрации стабильных метаболитов NO в компонентах крови.

В гр. 1 и гр. 2 здоровых жителей высокогорья и равнины, выявлены обратные корреляционные связи между концентрацией NO_2- в крови и АДСр, УПСС: (r=-0,396; -0,427, р<0,01, r= -0,715; r= -0,683, р<0,01); между концентрацией NO_3- в крови и УПСС в гр. 1 и гр. 2 (r= - 0,426; r= -0,573, р<0,01); между концентрацией NO в крови и УПСС (r= -0,432; р<0,01, r= -0,585; р<0,01).

Межу иММ ЛЖ и концентрацией NO в крови в гр. 1 и гр. 2 выявлены обратные корреляционные связи (r= -0,388; р<0,01, r= -0,408; р<0,01). Корреляционные связи между концентрацией NO в крови и ОТС ЛЖ в гр. 1 и гр. 2 слабо выражены. Установлены обратные взаимосвязи между концентрацией NO в

крови и КСМС, КДМС, АДС/КСО, УИ/ПАД, СН, LF (r=-0,359 – 0,832, p<0,01).

Установлена прямая зависимость иММ от ФР, ИН, АМо, LF от уровня АДСр (r=0,396 – 0,763, p<0,01) и обратная зависимость АДСр от СН, SDNN, TP, RMSSD, HF и концентрации NO в крови (r=-0,384 – 0,785, p<0,01) в гр. 1, более выраженные в гр. 2.

В гр. 1 выявлены высокие взаимосвязи между концентрацией NO_2-, и NO_3- в плазме крови и эритроцитах (r=0,796 – 0,932, p<0,001), слабовыраженные в гр. 2 (r=0,385 – 0,571, p<0,01).

У больных АГ 2 степени в гр. 3 и гр. 4 установлена прямая зависимость показателей - иММ, УПСС, ОТС ЛЖ, ФР, ИН от АДСр (r=0,417 – 0,692, p<0,01); обратная зависимость показателей АДСр, иММ, УПСС, ОТС ЛЖ, ФР, ИН, VLF/LF от концентрации NO в крови (r=-0,387 -0,748, p<0,01).

У больных в гр. 3 и гр. 4 установлена прямая зависимость ИН, ФР, КСМС, КДМС, КСМС/иКДО от АДСр (r=0,434 – 0,693, p<0,01) и обратная зависимость иММ, УПСС, ОТС ЛЖ, ФР от концентрации NO в крови (r=-0,463 – -0,652, p<0,01).

Выявлены прямые корреляции у больных АГ 2 в гр. 3 между концентрацией NO_2- в крови и УИ (r=0,385, р<0,01), концентрацией NO_3- в крови и УИ (r=0,398, р<0,01), слабовыраженные в гр. 4.

Установлена обратная зависимость АДС/КСО, УИ/ПАД, ФВ/КСМС от концентрации NO в крови (r=-0,408 – -0,612, p<0,01) выраженная у больных АГ в гр. 4.

Приведенные данные свидетельствуют о тесных взаимосвязях между функциональным состоянием эндотелия, параметрами центральной и интракардиальной гемодинамики, морфофункциональными показателями миокарда ЛЖ и системными регуляциями ВНС и ЦНС.

Снижение продукции основного эндотелиального вазодилататора NO сопровождается увеличением системного АД, периферического сосудистого сопротивления, нарушением баланса регуляций ВНС и ЦНС, развитием РМ миокарда ЛЖ, что существенно влияет на прогноз течения и качество жизни больных АГ.

Выявленные различия концентрации стабильных метаболитов NO в крови у больных АГ 2 степени жителей равнины, обусловливают более выраженные изменения геометрии миокарда, гемодинамики и нарушения систем регуляции.

Глубокая интеграция систем кровообращения, регуляции ВНС, ЦНС и системы оксида азота, вызывают каскадные изменения системных взаимосвязей между ними, что является важным фактором прогноза, течения, профилактики осложнений и лечения АГ.

Кроме регуляции коагуляции и сосудистого тонуса, оксид азота является важным нейротрансмиттером и нейрональным модулятором, выполняющим регуляторную, защитную и пластическую функцию в ВНС и ЦНС [14].

Важность нормализации функции эндотелия обусловлена синтезом более ста биологически активных веществ, связанными со всеми функциональными системами организма человека.

Выводы

1. У здоровых лиц, жителей равнины, содержание нитритов и нитратов в компонентах крови значительно ниже, чем здоровых жителей высокогорья.

2. У больных АГ, жителей равнины, содержание нитритов и нитратов в компонентах крови значительно ниже, чем больных АГ, жителей высокогорья.

3. увеличение продукции NO в условиях высокогорной гипоксии вызывает менее выраженные изменения показателей гемодинамики, геометрии миокарда и систем регуляции у больных АГ, проживающих в высокогорье.

4. У больных АГ, жителей равнины и высокогорья выявлены обратные корреляционные связи между концентрацией стабильных NO в крови, морфофункциональными, гемодинамическими параметрами ЛЖ, функциональным резервом и прямые корреляционные связи между концентрацией NO в крови степенью напряжения систем регуляции.

5. У больных АГ, жителей равнины, нарушается баланс нитритов и нитратов между компонентами крови.

Список литературы

1. Puddu P., Puddu G.M., Zaca R. et al. Endothelial dysfunction in hypertension. Acta Cardiol 2000; 55: 221–232.

2. Nadruz W. Myocardial remodeling in hypertension. J H Hypertens 2015; 29: 1-6.

3. Bodh I Jugdutt., Naranjan S Dhalla. Cardiac remodeling: molecular mechanisms. Springer: London. 2013, 569 p. (pp. 121-343).

4. Лупинская З.А., Зарифьян А.Г., Гурович Т.Ц., Шлейфер С.Г. Эндотелий. Функция и дисфункция. Б.: КРСУ, 2008. 373c.

5. Соколов С.Ф., Малкина Т.А. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца. Сердце 2001; 2: 72-76.

6. Fiori G., Facchini F., Pettener D. et al. Relationships between blood pressure, anthropometric characteristics and blood lipids in high- and low-altitude populations from Central Asia. Ann Hum Biol 2000: 27(1): 19-28.

7. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Каюшин Л.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих и нитритредуктазная активность гемсодержащих белков. Вопросы мед химии 1994; 40(6): 31–35.

8. Beall CM, Laskowski D, Erzurum SC. Nitric oxide in adaptation to altitude. Free Radic Biol Med 2012; 52: 1123-1134.

9. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31:1281-1357.

10. Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки. Медицинские новости 2008;11: 7-13.

11. Баевский Р.М., Черникова А.Г. К проблеме физиологической нормы: математическая модель функциональных состояний на основе анализа вариабельности сердечного ритма. Авиакосмическая и экологическая медицина 2002; 5: 34-37.

12. Курьянова Е. В. Вегетативная регуляция сердечного ритма: результаты и перспективы исследований. Астрахань: Издательский дом «Астраханский университет», 2011. 139 с. (C. 38-124).

13. Tsikas D. Methods of quantitative analysis of the nitric oxide metabolites nitrite and nitrate in human biological liquids. Free Radic Res 2005; 39(8): 797-815.

14. Alter P., Grimm W., Vollrath A. et al. Heart rate variability in patients with cardiac hypertrophy relation to left ventricular mass and etiology. Am Heart J 2006; 151: 4: 829-836.