Шкут О

Шкут О.О.

Національний університет харчових технологій

Антимікробні властивості тилорону та його похідних

Одним із важливих досягнень медико-біологічної науки є впровадження у медичну практику нових хіміотерапевтичних засобів та антибіотиків широкого спектру дії, що створило перспективи для успішного лікування багатьох захворювань мікробної етіології, особливо вірусних і бактерійних. Проте, поряд з успіхами, широке застосування цих засобів за останні десятиріччя різко знизилося і однією з причин цього, як вважає більшість дослідників, є виникнення і повсюдне поширення стійкості мікроорганізмів до цих препаратів, причому особливо часто полірезистентних штамів бактерій [[1]].

Для профілактики і лікування вірусних захворювань, що складають велику питому частку інфекційної патології людини, застосовують невеликий арсенал фармакологічних засобів. Багато з того, що застосовується для цієї мети, є імпортованим і дорогим. Відомий ефективний низькомолекулярний індуктор ендогенного інтерферону – тилорон (аміксин). За хімічною структурою тилорон належить до похідних флуорену [[2]].

Крім антимікробної активності, обумовленої імуномодулюючими ефектами тилорону, є дані і про прямі бактеріостатичні властивості тилорону та його похідних флуоренів, дібензофурануів, дібензотіофенів та ін.

Флуорени, дібензофурани та дібензотіофени це трикільцеві поліцікилічні ароматичні вуглеводні (ПАВ) в значній мірі виділені з антропогенних джерел (нафтопродуктів), хоча вони також можуть утворюватися внаслідок природних процесів (лісові пожежі). Дані сполуки мають типову флуоренову молекулярну структуру, відрізняються одним атомом в містку фуранового кільця [[3]].

На сьогодні, означено антимікробну антистафілококову, антимікобактеріальну та антивірусну активність 57 нових оригінальних похідних сполук флуорену, серед яких 14 перспективні для подальшого вивчення з метою розробки на їх основі антимікробних засобів медичного призначення [2].

Також, активно досліджується можливість використання тилорону та його похідних у лікуванні туберкульозу [2] та протираковій хіміотерапії [[4],[5]].

Встановлено, що сім речовин (флуоренон-9, флуренізид, флуренізид-літій, флуре-нізид- кальцій, N-(9-флуореніліден)-о-анісогідразид, калій N-(9-флуореніліден)-м-анісогідразонат, N-(9-флуореніліден)-N'-(3-оксинафтоіл)-гідразин) та прототип за дією і структурою аміксин у концентрації 100 мкг/мл у дослідах in vitro зменшували титр стафілококового фагу в разі посіву його на свіжовиділену культуру S. aureus 209-р [2].

У ході пошуків новітніх антибактеріальних агентів із неідентифікованої культури був виділений новий дібензофуран Sch 725421, що продемонстрував значні антибактеріальні та протигрибкові властивості [[6]].

Оцінка антимікробної активності похідних тилорону проводиться in vitro за стандартними методами дифузії в агар та серійних розведень з використання тест штамів Staphylococcus aureus та Echerichia coli.

Далі наведена узагальнена таблиця антимікробної бактеріостатичної дії похідних тилорону відносно тест штамів (табл. 1).

Таблиця 1

Антимікробна активність похідних тилорону

№	Назва сполуки	Мікроорганізми	Час витримки, год	Концентрація, мкг\мл
1	Флуренізид, Флуренізид-літій	S. aureus 209-p	24	250 [2]
2		E. coli 25922/F-50
				>500 [2]
3	Флуренізид- кальцій	S. aureus 209-p	24	>500 [2]
		E. coli 25922/F-50
				>500 [2]
4	N-(9-флуореніліден)-о-анісогідразид, N-(9-флуореніліден)-ацетогідразид	S. aureus 209-p	24	62,5 [2]
5		E. coli 25922/F-50		>500 [2]
6	Дібензофуран Sch 725421	S. aureus АТСС 29213	24	4 [6]
		E. coli АТСС 10536	24	>32[6]
7	R10,874DA	S. aureus АТСС 25923	24	128 [[7]]
		E. coli АТСС 25922		128 [7]
8	R11,513	S. aureus АТСС 25923	24	128 [7]
		E. coli АТСС 25922		– [7]
9	R11,567	S. aureus АТСС 25923	24	64 [7]
		E. coli АТСС 25922		– [7]
10	R11,877DA	S. aureus АТСС 25923	24	64 [7]
		E. coli АТСС 25922		– [7]

Встановлено, що стійкість стафілококу до N-(9-флуореніліден)-о-анісогідразиду та N-(9-флуореніліден)-ацетогідразиду розвивається дуже повільно. Електронно-мікроскопічне дослідження ультратонких зрізів S. aureus 209-р показало, наявність деструктивних процесів, які свідчать про значне інгібування синтезу пептидоґлікану, а також про активацію ферментів автолізу, що зумовлює пригнічення білок-синтезуючої функції [2].

Антимікробні властивості сполуки залежать від виду аналогу, та подібні у споріднених сполук. Так, найнижчу активність має флуренізид кальцій (бактерицидна дія у концентраціях >500 мкг/мл), а найвищу – дібензофуран Sch 725421 (4 мкг/мл).

Також, були проведені дослідження антимікробної активності аналогів тилорону in vivo на дослідних мишах. Тваринам внутрішньовенно вводили 0,2 мл досліджуваного препарату та за 24 год інфікували суспензією 0,2 мл 2×10⁸ КУО S.aureus [8]. Результати наведені у табл.2.

Таблиця 2

Вплив тилорону та його аналогів на виживання мишей інфікованих золотистим стафілококом [[8]]

Назва сполуки	Мікроорганізм	Доза, мг/кг	Виживання дослідних мишей, %
2,6-біс(N-3-дибутиламінопропілсульфамоїл) антрахінон дигідрохлорид	S. aureus АТСС 9596	250	100
Біс(3-диетиламіноопропіл) флуорантен-3,9-дикарбоксилат		250	40
2,7-біс(2-диетиламіноацетил) флуорен		100	80
Тилорону гідрохлорид		50	0

На основі проведених мікробіологічних дослідів можна зробити висновок, що досліджувані сполуки (тилорон та його похідні) виявляють антимікробну дію і доцільно продовжити їх подальше фармакологічне вивчення з метою отримання нових ліків флуоренового ряду з антибактеріальними властивостями.

Література: