ТЕОРЕТИЧНІ
ОСНОВИ АНТИРЕТРОВІРУСНОЇ ТЕРАПІЇ
Станом на червень 2011
року за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) приблизно 6,6
мільйона осіб отримували антиретровірусну терапію (АРТ) для лікування
ВІЛ/СНІДу. Це дуже важливе досягнення, проте ще близько 9 мільйонів осіб
потребують цього лікування. Нова Глобальна стратегія по боротьбі з ВІЛ/СНІДом
на 2011-2015 роки, прийнята на 64-й сесії Всесвітньої асамблеї охорони
здоров'я, спрямована на здійснення більш ефективних програм з ВІЛ і дозволить
досягти нових успіхів [2].
Доступ до
антиретровірусної терапії продовжує розширюватися швидкими темпами. За
оцінками, з 9,5 мільйонів осіб, які потребували лікування в 2008 р. в країнах з
низьким і середнім рівнем доходу, 42% вже мають доступ до неї в порівнянні з
33% у попередні роки. Найбільш значний прогрес досягнутий в Африці на південь
від Сахари, де зафіксовано дві третини всіх випадків ВІЛ-інфекції.
За останні роки значно
знизилися ціни на найбільш широко вживані антиретровірусні (АРВ) препарати, що
сприяло розширенню доступу до лікування. Вартість на ліки першої лінії
знизилася на 10-40% за 2006-2010 роки, проте ліки другої лінії все ще
залишаються дорогими [1].
АРТ станом на 2011 рік
зазнала певних змін порівняно із попередніми роками. Суть внесених змін полягає
у більш ранньому початку АРТ, спрощенні прийому менш токсичних АРВ-препаратів в
схемах АРТ першого і другого ряду. Інші засади для проведення АРТ залишилися
принципово незмінними [6].
Сучасні терапевтичні
можливості дозволяють швидко розширити масштаби АРТ, але при цьому значно
збільшилися витрати на боротьбу з побічними ефектами. І люди, які живуть з ВІЛ,
і медичні працівники відчувають явну потребу до поступового переходу на менш токсичні
АРВ-препарати зі збереженням принципу простоти прийому, тобто з включенням їх
до складу комбінованих лікарських засобів з фіксованими дозами [1].
Отже, метою роботи було
зробити огляд даних про принципи та схеми антиретровірусної терапії, які
застосовуються у сучасній медичній практиці.
Антиретровірусні
препарати (АРВП), які застосовують для терапії та профілактики ВІЛ-інфекції,
поділяють на 3 класи:
1. Нуклеозидні
інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ. Механізм дії цих препаратів походить з
їх структурної подоби до нуклеотидів, з яких складаються ДНК [11, 12].
В основі структури всіх
НІЗТ лежить один з аналогів природного нуклеозиду (тимідину, аденіну, гуаніну
або цитидину), що обумовлює загальну властивість метаболітів кожного з
препаратів блокувати зворотну транскриптазу ВІЛ і вибірково інгібувати
реплікацію вірусної ДНК. Під дією відповідних ферментів препарати
метаболізуються з утворенням трифосфатів, які й виявляють фармакологічну
активність. Здатність препаратів цієї групи інгібувати зворотну транскриптазу
ВІЛ у сотні разів вища, ніж здатність пригнічувати ДНК-полімеразу людини. НІЗТ
активні в інфікованих ВІЛ
Т-клітинах і макрофагах, де інгібують ранні стадії життєвого циклу вірусу [9].
2. Ненуклеозидні
інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ. Вони інгібують ранні стадії життєвого
циклу вірусу, тому активні щодо гостро інфікованих клітин.
Ці препарати проявляють
активність щодо ВІЛ-1. У той же час, проти ВІЛ-2 препарати даної групи неактивні [9, 13].
Показання до
застосування включають: комбіновану терапію інфекції, викликаної ВІЛ-1
(невірапін, ефавіренз); профілактику передачі інфекції, викликаної ВІЛ-1, від
матері до новонародженого (невірапін); хіміопрофілактику парентерального
зараження ВІЛ (ефавіренз) [10].
3. Інгібітори протеази
ВІЛ [9]. Механізм дії пов'язаний із порушенням функціонування ферменту. Протеаза
ВІЛ – фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових
попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ. Розщеплення
вірусного поліпротеїну вкрай важливо для дозрівання вірусу, здатного до
інфікування. ІП блокують активний центр ферменту і порушують утворення білків
вірусного капсида. Препарати цієї групи пригнічують реплікацію ВІЛ, у тому
числі при резистентності до інгібіторів зворотної транскриптази. У результаті
пригнічення активності протеази ВІЛ формуються незрілі вірусні частинки,
нездатні до інфікування інших клітин [12]. Клінічне значення має активність ІП
проти ВІЛ-1 і ВІЛ-2.Показаннями
до застосування препаратів групи є: лікування ВІЛ-інфекції у складі
комбінованої терапії, хіміопрофілактика парентерального зараження ВІЛ [9]. Загальні
показання до застосування АРВП – це лікування інфекції, викликаної ВІЛ-1 і
ВІЛ-2 (зидовудин, фосфазід, ставудин, диданозин, зальцитабін, ламівудин,
абакавір); профілактика перинатальної ВІЛ-інфекції (зидовудин, фосфазід); хіміопрофілактика
ВІЛ-інфекції у новонародженого (зидовудин); хіміопрофілактика парентерального
зараження ВІЛ (зидовудин, фосфазід, ставудин, диданозин, ламівудин, абакавір) [10].
Важливо відмітити, що
жоден з АРВП не виліковує від СНІДу і не попереджає зараження ВІЛ, проте сприяє
зменшенню розмноження вірусу і захищає імунну систему від пошкодження. Це
призводить до більш повільного розвитку проявів, характерних для СНІДу та
ВІЛ-інфекції. Необхідно дотримуватися режиму лікування, не пропускати дозу і
приймати її через рівні проміжки часу, своєчасно звертатися до лікаря для
проведення аналізів крові. У разі пропуску дози прийняти її повинно відбуватися
якомога швидше. Не можна приймати дозу достроково, якщо майже настав час
прийому наступної дози; не можна подвоювати дозу. Слід повідомляти лікаря про
всі нові симптоми. Без консультації з лікарем не можна застосувати нові лікарські
засоби [8, 9].
Антиретровірусна терапія
ставить перед лікарем ряд питань. Короткі рекомендації містять наступний
перелік:
1. Коли починати – АРТ
потрібно починати всім підліткам і дорослим, включаючи вагітних жінок з
ВІЛ-інфекцією, при зниженні кількості лімфоцитів CD4 до рівня ≤ 350
клітин / мкл незалежно від наявності клінічної симптоматики. Пацієнтам з тяжким
перебігом або пізніми стадіями ВІЛ-інфекції (клінічні стадії 3 і 4 за ВООЗ) слід
призначати АРТ незалежно від числа лімфоцитів CD4 [3, 5];
2. Що використовувати в
схемах першого ряду – схема АРТ першого ряду повинна складатися з одного ненуклеозидного
інгібітора зворотної транскриптази (ННІЗТ) і двох нуклеозидних інгібіторів
зворотної транскриптази (НІЗТ), одним з яких повинен бути зидовудин або тенофовір.
Країни повинні зробити кроки для зниження застосування ставудина і, в підсумку,
повністю відмовитися від його застосування в схемах першого ряду через добре
відому токсичність цього препарату;
3. Що використовувати в схемах
другого ряду – схема АРТ другого ряду повинна складатися з інгібітора протеази
(ІП), посиленого ритонавіром, і двох НІЗТ, одним з яких повинен бути зидовудин
або тенофовір, залежно від того, який препарат використовувався у схемі першого
ряду. Кращими ІП є атазанавір, посилений ритонавіром (атазанавір/ритонавір), і лопінавір/ритонавір;
4. Лабораторний
моніторинг – всім хворим повинен бути забезпечений доступ до визначення
кількості лімфоцитів CD4 для оптимізації допомоги до призначення АРТ і під час
її проведення. При підозрі на невдачу лікування для її підтвердження
рекомендується визначення РНК ВІЛ (вірусного навантаження). Моніторинг
лікарської токсичності слід проводити в залежності від симптомів;
5. Коінфекція ВІЛ/ТБ
(туберкульоз) – хворим з ВІЛ-інфекцією та туберкульозом АРТ потрібно починати якнайшвидше
після початку протитуберкульозного лікування незалежно від кількості лімфоцитів
CD4;
6. Коінфекція ВІЛ/ВГB
(вірусний гепатит В) – хворим, які потребують лікування гепатиту B, потрібно починати
АРТ незалежно від кількості лімфоцитів CD4 і клінічної стадії за ВООЗ. Схеми
першого і другого ряду для цих хворих повинні включати тенофовір та/або
емтрицитабін, або ламівудин [1].
Лабораторний моніторинг
є обов’язковою складовою ведення пацієнтів із ВІЛ. Виділяють такі аспекти
застосування лабораторного моніторингу:
1. Лабораторний
моніторинг не є обов'язковим для призначення АРТ.
2. Визначення кількості
лімфоцитів CD4 і вірусного навантаження не є обов'язковим для спостереження за
ходом АРТ.
3. Пацієнтам, які
отримують АРТ, рекомендується лабораторний моніторинг безпеки і токсичності, що
проводиться за клінічними показаннями.
4. Якщо ресурси
дозволяють, для підтвердження підозри на невдачу лікування, слід відстежувати
імунологічні та/або клінічні критерії, показано вимір вірусного навантаження в
рамках цілеспрямованого підходу.
5. Якщо ресурси
дозволяють, показано вимір вірусного навантаження кожні 6 місяців у рамках
звичайного підходу з метою виявлення невдачі лікування раніше, ніж це було б при
використанні імунологічних та/або клінічних критеріїв [2].
У дослідженні ВООЗ
порівнювали звичайний лабораторний моніторинг (визначення кількості лімфоцитів
CD4 кожні 3 місяці) з лабораторним моніторингом, проведеним за клінічними
показаннями [10]. Було виявлено невелике, але статистично значуще зниження
смертності та частоти прогресування ВІЛ-інфекції при використанні звичайного
лабораторного моніторингу, але тільки починаючи з третього року АРТ. Клінічний
моніторинг без лабораторного супроводу був пов'язаний зі збільшенням частоти
СНІД-індикаторних станів і тенденцією до підвищення смертності. Додавання
щоквартальних вимірювань вірусного навантаження до визначення кількості лімфоцитів
CD4 у перші 3 роки АРТ додаткових переваг не дав [13].
До системи лабораторного
моніторингу належить також визначення вірусного навантаження. Вірусне
навантаження – це кількість вірусу ВІЛ у крові інфікованого.
Вірусне навантаження
більше за 100 тис. копій/мкл вважається високим, а менше 10 тис. копій/мкл –
низьким. Але необхідно приймати до уваги, що якщо людина не приймає
АРВ-терапію, то її вірусне навантаження може коливатися в широкому діапазоні
від одного тесту до іншого, при цьому подібні флуктуації не впливають на
здоров`я [4].
Визначення вірусного
навантаження здійснюється лабораторними методами діагностики ВІЛ-інфекції.
Специфічне лабораторне дослідження передбачає виявлення специфічних маркерів
ВІЛ в біологічному матеріалі пацієнта. До них відносяться: безпосереднє
виділення ВІЛ; визначення його структурних антигенів; визначення генетичного
матеріалу вірусу; визначення специфічних антитіл до ВІЛ.
До неспецифічних маркерів
відноситься наявність імунодефіциту, що з'ясовується проведенням комплексного
імунологічного дослідження крові з обов'язковим визначенням вмісту Т-лімфоцитів
хелперів (CD4+- клітин) [5].
Найбільш відомим та
розповсюдженим методом лабораторного тестування на ВІЛ є виявлення антитіл до
нього. З огляду на те, що ВІЛ-інфекція триває довічно, вважається, що для
діагностики досить самого факту виявлення антитіл. Але слід пам'ятати, що не
завжди присутність ВІЛ супроводжується появою антитіл до нього і навпаки.
Досить широко відомі деякі ситуації, при яких вірус в організмі є (тобто людина
заражена), а антитіла до нього відсутні. По-перше, це початкова стадія
інфекції: після проникнення збудника в організм має пройти в середньому 1,5-3
місяці, доки антитіла не синтезуються в достатній для проведення лабораторного
тесту кількості. По-друге, на заключному етапі хвороби (СНІДу) імунна система
пацієнта стає настільки виснаженою, що її клітини втрачають спроможність до
утворення антитіл. Крім того, у деяких людей на ряд мікроорганізмів, в тому
числі ВІЛ, антитіла можуть не утворюватися зовсім.
Виявлення антитіл до ВІЛ
включає два етапи. У роботі припустиме використання лише ліцензійних
тест-систем, тобто тих, що мають дозвіл до застосування Міністерства охорони
здоров'я. Усі діагностичні процедури повинні проводитися лише відповідно до
затверджених інструкцій із застосуванням зазначених в ній тестів.
З метою діагностики
використовуються також методи виявлення вірусу, або антигенів, а також генного
матеріалу. Серед антигенів ВІЛ найчастіше намагаються виявляти білок p24 ВІЛ-1,
однак ця методика не знайшла належного застосування в епідеміологічних
дослідженнях, тому що велика кількість цього антигену зв'язується антитілами
тоді, коли останні з'являються в організмі людини (тобто знайти цей антиген
можна лише або у початковий період захворювання або вже при розвинутому СНІДі).
Тому даний метод використовується переважно для виявлення хворих на ранніх
стадіях ВІЛ-інфекції, для оцінки прогресування захворювання і як критерій
встановлення факту зараження дитини, народженої ВІЛ-інфікованою жінкою [5, 7].
В останні роки велику
популярність завоював спосіб виявлення генного матеріалу ВІЛ методами
реплікації (ампліфікації, розмноження) специфічних генних послідовностей
вірусу. Ці методи поєднуються за назвою одного з його варіантів – «полімеразна
ланцюгова реакція» (ПЛР). Але нині вони мають чутливість лише в 98%, тобто виявляють
лише 98% від ВІЛ інфікованих осіб, що істотно нижче, ніж при використанні
імуноферментного аналізу (до 99,9%). Перевага методу ПЛР полягає в тому, що він
здатний виявляти ВІЛ-інфекцію в інкубаційному і ранньому клінічному періоді,
коли антитіл ще може і не бути, а також він виявляється корисним для
прогнозування перебігу захворювання і оцінки ефективності терапії. Сьогодні цей
метод найбільш широко застосовується для діагностики ВІЛ-інфекції у дітей
ВІЛ-інфікованих матерів, які майже всі при народженні мають материнські
антитіла [11].
Сприяння призначенню АРТ
всім хворим з ВІЛ / СНІД з розумінням того, що ця рекомендація для багатьох
країн зі значним навантаженням ВІЛ виявиться неоднозначною, комісія високо
оцінила можливість зниження впливу цього захворювання на суспільство і дані, що
демонструють зниження смертності від усіх причин серед осіб, які отримують АРТ.
Наукові дані свідчать на
користь призначення АРТ, незалежно від стадії захворювання за ВООЗ і числа
лімфоцитів CD4, всім хворим з ВІЛ/СНІД, а також коінфекціями ВІЛ/ТБ, ВІЛ/ВГB і
ВІЛ/ВГС [2, 5].
ВООЗ наполягає, що необхідно
терміново розробити систему лабораторного моніторингу вірусного навантаження та
ефективності АРТ, так як імунологічні та клінічні критерії вже є неефективними
у визначенні необхідності зміни схеми АРТ.
Посилення ролі
моніторингу ефективності і токсичності АРВ-препаратів повинно стати необхідним
елементом проведення АРТ. Моніторинг повинен проводитися ще до початку
призначення терапії та під час її проведення, бо лише в цьому полягає запорука
ефективності лікування [1, 11].
Як вже зазначалося вище,
виявити наявність антитіл до ВІЛ можливо в середньому через 3 місяці після
зараження, тобто негативний результат цього тесту свідчить лише про те, що 3
місяці тому особа не була інфікованою. Визначити присутність антигенів ВІЛ, або
його генетичного матеріалу можна лише через 2-3 тижні після зараження, і тому
негативний результат обстеження за цими методиками свідчить про те, що особа не
була інфікована 3 тижні тому. А з огляду не те, що прихованої інфекції набагато
більше, ніж виявленої, і в побуті, і в особистому житті, і в медичних закладах
потенційно інфікованими мають вважатися усі і кожен, і усі та кожен мають
дотримуватися усіх доступних профілактичних заходів [7].
Література:
1.
Антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции у взрослых
и подростков: рекомендации с позиций общественного здравоохранения. – Женева:
Всемирная организация здравоохранения, 2010. – 176с.
2.
Антиретровирусная терапия при ВИЧ-инфекции у
взрослых и подростков. – Женева: Всемирная организация
здравоохранения, 2010. – 28с.
3.
Волкова К.И. ВИЧ/СПИД, наркомания и их влияние на
материнство / К.И. Волкова, А.Н. Кокосов, Н.А. Браженко // Российский вестник
перинатологии и педиатрии. – 2000. – №5. – С. 38-44.
4.
Доступные иммунологические показатели для
динамического наблюдения и прогнозирования течения ВИЧ-инфекции / Л.В.
Серебровская, Д.И. Габрилович, Л.А. Иванова [и др.] // Мед помощь. – 1993. –
№5. – С. 46-48.
5.
Использование антиретровирусных препаратов для
лечения беременных женщин и профилактики ВИЧ-инфекции у младенцев. – Женева:
Всемирная организация здравоохранения, 2010. – 23с.
6.
Островский В.А. Лекарственные средства против
ВИЧ/СПИД. Тенденции и перспективы / В.А. Островский, А.А. Малин // Росс. мед.
журн. – 1998. – № 1. – С. 61-67.
7.
Расширение тестирования и консультирования на ВИЧ
как обязательный компонент мероприятий по обеспечению всеобщего доступа к
профилактике, лечению, уходу и поддержке при ВИЧ-инфекции в Европейском регионе
ВОЗ. – Женева: Всемирная организация
здравоохранения, 2010. – 36 с.
8.
Совместные рекомендации для служб
здравоохранения по проблеме ВИЧ/СПИДа. – Женева: Всемирная организация
здравоохранения, 2005. – 97с.
9.
Состояние и перспективы создания новых препаратов
для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции и СПИДа / Иваницкая Л.П., Носик Д.Н.,
Бибикова М.В. [и
др.] // Антибиотики и химиотерапия. – 1999. – №10. – С. 39-45.
10.
Accuracy of WHO CD4 cell count criteria for
virological failure of antiretroviral therapy / O. Keiser, P. MacPhail, A.
Boulle [et al.] // Trop. Med. Int. Health. –
2009. – Vol. 14, №10. – P. 1220-1225.
11.
Adverse effects of highly active antiretroviral
therapy in developing countries / R. Subbaraman, S.K. Chaguturu, K.H. Mayer [et
al.] // Clin. Infect. Dis. –
2007. – Vol. 45, №8. – P. 1093-1101.
12.
Antiretroviral treatment of adult HIV
infection: recommendations of the International AIDS Society-USA panel / S.M.
Hammer, J.J. Eron, P. Reiss [et al.] // Jama. – 2008Vol. 5. – P. 555-70.
13.
When to start highly active antiretroviral
therapy in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study /
A. Cozzi Lepri, A.N. Phillips, A. d’Arminio Monforte [et al.] // AIDS. – 2001. – Vol. 15, №8. – P. 983-990.