Химия и химические технологии / 4

Химия и химические технологии / 4. Химико-фармацевтическое производство

Дикусар Е.А., Пушкарчук А.Л., Зеленковский В.М., Поткин В.И.,

Рудаков Д.А., Кутень С.А.

Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси

Институт ядерных проблем при БГУ, Беларусь

Квантово-химическое моделирование агентов бор-нейтронозахватной терапии – холестериновых эфиров карборанкарбоновых кислот

В мировую практику клинической онкологии успешно внедряется новая технология лечения опухолевых заболеваний – нейтрон-захватная терапия. Эта технология разработана для избирательного воздействия на злокачественные новообразования и является бинарной, использующей тропные к опухолям препараты, содержащие нуклиды (B¹⁰, Cd¹¹³, Gd¹⁵⁷ и др.), которые, поглощая тепловые нейтроны, способны генерировать вторичное α-излучение, губительное для целевых опухолевых клеток-мишеней и достаточно безопасное для нормальных, здоровых органов и тканей [1, 2].

Актуальной задачей многих научных коллективов, работающих в области фармокинетики и радиологии, является разработка новых высокоэффективных агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний [3-7].

Введение в состав молекул такого рода соединений структурных фрагментов природного происхождения, полученных на основе терпеновых спиртов, стеринов, растительных фенолов и оксимов природных карбонильных соединений, является удобным и перспективным методом современной фармацевтической химии [8, 9].

В настоящей работе проведено квантово-химическое моделирование электронной структуры и строения сложных эфиров (10R,13R)-10,13-
диметил-17-(6-метилгептан-2-ил)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-додекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-3-oла (холестерина) [10] и o-(1,2)-, м-(1,7)- и п-(1,12)-дикарба-клозо-додекаборан-С-карбоновых кислот [11] (I, II, III) – новых перспективных соединений для создания на их основе агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний.

Рис. 1. Структура соединения (II).

Синтез холестериновых эфиров o-, м- и п-карборан-С-карбоновых кислот, обогащенных изотопом В¹⁰ [12], является достаточно трудоемкой и дорогостоящей процедурой. Ранее нами были синтезированы и описаны холестериновые эфиры o-карборан-С-карбоновой кислоты (I), Т. пл. 101-102^оС [8], и м-карборан-С-карбоновой кислоты (II), Т. пл. 162-163^оС [9], имевших природное содержание изотопов бора. Аналогичное производное п-карборан-С-карбоновой кислоты (III), из-за высокой стоимости и труднодоступности исходных п-карборанов, получено не было.

С целью оценки устойчивости изомерных холестериновых эфиров o-, м- и п-карборан-С-карбоновых кислот, изучения их электронной структуры и строения, нами были проведены неэмпирические квантово-химические расчеты соединений (I-III) с использованием метода DFT с применением уровня теории B3LYP1/6-31⁺⁺(d, p) по программе GAMESS [13] (Рис. 1, Табл. 1).

Геометрические параметры м-карборан-С-карбонового фрагмента холестеринового эфира (II), поученные путем растчетов, хорошо согласуются с данными рентгено-структурного анализа, полученными для родственного, имеющего аналогичный фрагмент, соединения – 3-метил-3-[1,7-дикарба-клозо-додекаборан(12)-1-оилперокси]бут-1-ина (IV) [11, 14]. Например, расчитанная квантово-химически длина мостиковой С-С связи в м-карборан-С-карбоновом фрагменте, расположенной между м-карбораном-С- и -С=О группам, для соединения (II) составляет 1.5251 Ả, а согласно данным рентгено-структурного анализа, полученным для пероксида (IV), длина мостиковой С-С связи в этом соединении составляла 1.518(6) Ả [14].

Таблица 1.

Полные энергии систем (Е, а. е.) соединений (I-III), энергии ВЗМО (Е_ВЗМО, а. е.) и НВМО (Е_НВМО, а. е.) вычисленные методом DFT.

№	I	II	III	Дип. момент, Дб
Е	-1576.225195	-1576.248146	-1576.252709	7.107
Е_ВЗМО	-0.2456	-0.2401	-0.2364	5.234
Е_НВМО	-0.0089	0.0300	-0.0392	2.584

Из данных квантово-химических расчетов (Табл. 1) следует, что в ряду холестериновых эфиров o-, м- и п-карборан-С-карбоновых кислот (I-III) наблюдается значительное возрастание термодинамической устойчивости у соединения (II) по отношению к соединению (I) – на 0.022951 атомной единицы энергии (хартри, а. е.) или на 14.4 кКал/моль; а у соединения (III) по отношению к соединению (II) – небольшое увеличение всего на 0.004563 а. е. (2.9 кКал/моль).

Наиболее термодинамически устойчивым холестериновым эфиром является п-изомер (III), а наименее устойивым – o-изомер (I). Устойчивость холестеринового эфира м-карборан-С-карбоновой кислоты (II) (Рис. 1.) значительно (на 14.4 кКал/моль) превосходит устойчивость o-изомера (I) и всего на 2.9 кКал/моль ниже термодинамичесокой устойчивости п-изомера (III).

Электрические дипольные моменты, характеризующие асимметрию распределения положительных и отрицательных зарядов в электрически нейтральных молекулах холестериновых эфиров o-, м- и п-карборан-С-карбоновых кислот (I-III), равномерно убывают от o- (I) к п-изомеру (III) (Табл. 1). Из этих данных следует, что соедиение (I) наиболее полярно, а (III) – нименее. Свойства холестериновых эфиров o-, м- и п-карборан-С-карбоновых кислот (I-III), в частности, их температуры плавления (Т. пл., ^оС) находятся в корреляционной зависимости от электронной структуры и термодинамической устойчивости этих соединений [15]. Путем простой экстраполяции, холестериновый эфир п-карборан-С-карбоновой кислоты (III), должен иметь Т. пл., ~174^оС.

В результате проведения квантово-химического моделирования электронной структуры и строения холестериновых эфиров o-, м- и п-карборан-С-карбоновых кислот (I-III) – новых перспективных соединений для создания на их основе агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний, было установлено, что наиболее термодинамически устойчивыми и наименее полярными являются холестериновые эфиры м- и п-карборан-С-карбоновой кислоты (II, III). С учетом доступности и стоимости исходных м- и п-карборанов, необходимых для получения холестериновых эфиров м- и п-карборан-С-карбоновой кислоты (I-III), было предположено, что наиболее перспективным соединением для создания агентов для бор-нейтронозахватной диагностики и терапии онкологических заболеваний, является холестериновый эфир м-карборан-С-карбоновой кислоты (II).

Проектирование новых методов лечения онкологических заболеваний с использованием современных нанотехнологий является актуальной задачей современной медицины и фармацевтической науки [16].

Данная работа была выполнена с использованием вычислительных ресурсов объединенного вычислительного кластера НТК «Институт монокристаллов» и Института сцинтилляционных материалов НАН Украины в составе Украинского национального грида.

Литература

1. Hosmane, N.S. Boron and Gadolinium Neutron Capture Therapy for Cancer Treatment / N.S. Hosmane, J.A. Maquire, Y. Zhu. – World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2012. – 300 p.

2. Перспективы использования бинарных технологий в медицине / К.В. Котенко [и др.] // Мед. радиобиол. и радиац. безопаст. – 2012. Т. 57, № 3. – С. 66-67.

3. Брегадзе, В.И. Лекарство-снайпер, или химический прицел для нейтрона / В.И. Брегадзе, И.Б. Сиваев // Природа. – 2004. – № 4. – С. 3-10.

4. Настоящее положение бор-нейтроннозахватной терапии опухолей / Р.А. Спрышкова [и др.] // Вопросы онкологии. – 1995. – Т. 41, № 2. – С.106-107.

5. Biological efficacy of BSH-thermal neutron irradiation estimated with different methods on the model of B-16 melanoma / R.A.Spryshkova [at al.] // Frontiers in Neutron Capture Therapy, Chemistry and Biology. / Eds. B. Larsson, J. Crawford, R. Weinreich. –Amsterdam: Elsevier Science B.V., 1997. – Vol.2. – Р. 563-567.

6. Синтез бис(диалкиламинометил)-о- и -м-карборанов и исследование их в качестве возможных препаратов для боронейтронозахватной терапии / Л.И. Захаркин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2000. – Т. 34, № 6. – С. 21-23.

7. Синтез, токсичность и распределение в организме мышей 9-тиоциано-7,8-дикарба-нидо-ундекарбората – соединения для нейтрон-захватной терапии / В.А. Ядровская [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. – 2011. – Т. 45, № 12. – С. 15-18.

8. Синтез эфиров o-карборан-С-карбоновой кислоты и некоторых природных терпеновых спиртов, стеринов, фенолов и оксима камфары / Е.А. Дикусар [и др.] // Химия природных оединений. – 2006. – № 5. – С. 434-436.

9. Сложные эфиры м-карборан-С-карбоновой кислоты и некторых терпенолов, растительных фенолов и оксимов природных карбонильных соединений / Е.А. Дикусар [и др.] // ЖОрХ. – 2008. – Т. 44, вып. 9. – С. 1321-1326.

10. Физер, Л. Стероиды / Л. Физер, М. Физер – М.: Мир, 1964. – 982 с.

11. Grimes, R.N. Carboranes / R.N. Grimes / 2th Ed. – Amsterdam, Boston, Heidelberg, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo: Acad. Press is an imprint of Elsevier Inc., 2011. – 1139 p.

12. Гринвуд, Н. Химия элементов. В 2-х томах / Н. Гринвуд, А. Эрншо – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. – Т. 1. – 607 с.

13. General Atomic and Molecular Electronic Structure System / M.W. Shmidt [at al.] // J. Comput. Chem. – 1993. – Vol. 14, No. 7. – P. 1347-1363.

14. Молекулярная и кристаллическая структура 3-метил-3-[1,7-дикарба-клозо-додекаборан(12)-1-оилперокси]бут-1-ина / А.С. Ляхов [и др.] // Кристаллография. – 2001. – Т. 46, № 6. – С. 1054-1056.

15. Каплан, И.Г. Межмолекулярные взаимодействия: физическая интерпретация, компьютерные расчеты и модельные потенциалы / И.Г. Каплан – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. – 394 с.

16. Дикусар, Е.А. Эндоэдрические РАДОН-222 содержащие производные бакминстерфуллеренов и в качестве нанороботов-истребителей опухолевых новообразований / Е.А. Дикусар // Физико-химические аспекты изучения кластеров, наноструктур и наноматериалов : межвуз. сб. науч. тр. / под общей редакцией В.М. Самсонова, Н.Ю. Сдобнякова. – Тверь: Твер. гос. ун-т, 2012. – Вып. 4. – С. 80-84.