Химия и химические технологии/4. Химико – фармацевтическое производство

 

К.х.н. Исабаева Г.М1., к.м.н. Дуанбекова Г.Б.,2  к.б.н. Абилова А.Б2., Дуйсебаев Б.Т2., Аданов К.Б2., Абишев Ж.Б.2,

Карагандинский экономический университет1 , Казахстан

Карагандинский государственный университет2, Казахстан

 

Компьютерный  биопрогноз гетероциклических производных алкалоида цитизина

 

В настоящее время в развитых странах поиск новых лекарств преимущественно основан на скрининге in vitro огромных массивов химических веществ по отношению к сравнительно небольшому числу требуемых видов биологической активности (macromolecular targets). Свойства выявленных таким путем базовых структур (lead compounds) в последующем оптимизируются путем синтеза и исследования большого числа их аналогов [1,2]. При этом многие виды биологической активности, присущие изучаемым веществам, но являющиеся "побочными" по отношению к избранному направлению исследований, остаются неизученными.

При наличии достаточно богатой коллекции разнообразных химических соединений мы не обладаем должными возможностями для их экспериментального тестирования, что требует тщательнейшего отбора потенциально перспективных веществ уже на ранних стадиях исследования [3,4]. Такой отбор может быть осуществлен на основе компьютерного прогноза спектра биологической активности химических соединений.

Под спектром биологической активности мы понимаем всю совокупность фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия и видов специфической токсичности, которые вещество может проявить при взаимодействии с биологическими объектами [5,6]. В рамках такого определения мы абстрагируемся от многих факторов, влияющих на количественные характеристики биологической активности (объект, доза, путь введения и т.д.), и рассматриваем биологическую активность как «внутреннее» свойство вещества, которое проявляется при соответствующих условиях в эксперименте или клинике. При этом биологическая активность определяется лишь качественным образом (наличие/отсутствие), что, конечно, является достаточно грубым описанием действительной ситуации, но в рамках такого приближения в аналитических и прогностических целях можно использовать значительный объем информации о биологически активных соединениях, накопленный человечеством [6,7].

Базируясь на данных компьютерного прогноза, исследователь может:

·     определить, какие тесты наиболее адекватны для изучения биологической активности конкретного химического соединения.

·     обнаружить новые эффекты и механизмы действия для ранее изученных веществ;

·     отобрать наиболее вероятные базовые структуры новых лекарств с требуемым биологическим действием среди доступных для скрининга химических соединений.

Система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) позволяет получить прогноз спектра биологической активности 1000 веществ на обычном персональном компьютере менее чем за одну минуту. Поскольку прогноз выполняется по структурной формуле вещества, он может быть выполнен уже на стадии планирования синтеза [7,8].

Применимость PASS для решения практических задач продемонстрирована в многочисленных экспериментах [1,7]. Прогнозируемые виды активности подтверждены для веществ различных химических классов, проявляющих разнообразные эффекты: противобактериальный, антиаритмический, противоопухолевый, гепатопротекторный, антиамнестический, противоспалительный, антиоксидантный и др.

Известно, что комбинация в молекуле двух и более фармакофорных фрагментов является одним из основных подходов химического дизайна нового БАВ. Первое место в общем арсенале всех лекарственных препаратов занимают вещества, содержащие в своей структуре гетероциклические фрагменты, в том числе и азотсодержащие.

В связи с этим нами осуществлен синтез новых гетероциклических производных на основе физиологически активного алкалоида цитизина и проведено их компьютерное биопрогнозирование программным модулем PASS, позволяющая прогнозировать большое число вероятных видов биологической активности вещества на основе его структурной формулы.

 

№

соед.

Структурная формула

ра 1

Рi 2

Предполагаемый вид активности

1

0.915 0.915 0.848

0.002 0.002 0.003

антидепрессант

психотропная

антисмокинговая

2

 

0.900 0.844 0.781 0.908

0.002 0.004 0.003 0.006

антисмокинговая респираторный аналептик анальгетическая антиэпилептическая

3

0.793 0.767 0.863 0.767

0.005 0.005 0.003 0.004

кардиотоническая антиаритмическая антисмокинговая психотропная

1  Ра - вероятность проявления данного вида активности

2  Рi - вероятность отсутствия данного вида активности

 

Из анализа данных  биопрогноза  новых азотсодержащих гетероциклических производных алкалоида цитизина следует, что они с достаточно высокой долей вероятности могут сочетать как активность искомого алкалоида (антитабачную), так и базового гетероциклического фрагмента (психотропную, анальгетическую, антиаритмическую, кардиотоническую). Могут использоваться в качестве антидепрессантов, транквилизаторов и антигипертензивных препаратов.

 

 

Литература:

1.  Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, 39 (4), 666-670.

2.  Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V., Lagunin A.A., Kos A. Robustness of   biological activity spectra predicting by computer program PASS for non - congeneric sets of chemical compounds. J. Chem. Inform. Comput. Sci., 2000, 40 (6), 1349-1355.

3.  Lagunin A., Stepanchikova  A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances. Bioinformatics, 2000, 16 (8), 747-748.

4.  Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. В сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: Иридиум-пресс, 2001, т.1, с.123-129.

5.  Anzali S., Barnickel G., Cezanne B., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). J. Med. Chem., 2001, 4 (15), 2432-2437.

6.  Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? SAR and QSAR in Environmental Research, 2001, 12 (4), 327-344.

7.  Лагунин А.А., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. Хим.- фарм. журн., 2001, 35 (7), 28-34.

8.  Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of  biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W. Sippl, Prous Science, Barcelona, 2001, p.403-407.