Медицина / 12. Инфекционные болезни

Д.м.н. Ситников И.Г., к.м.н. Ешмолов С.Н.

Ярославская государственная медицинская академия, Россия

Энтеровирусные менингиты у детей: анализ клинико-иммунологических показателей и оптимизация терапии

Неуклонный рост в последние годы заболеваемости энтеровирусной инфекцией создает важную медико-социальную проблему, о чем свидетельствуют ежегодно регистрируемые как на территории Российской Федерации, так и в других странах сезонные вспышки и эпидемические подъемы (Н.П. Куприна, A.M. Земсков, С.П. Кокорева, 2005; А.Ш. Альмишева, 2008; И.И. Протасеня, 2010). Самым частым клиническим вариантом в структуре энтеровирусной инфекции является серозный менингит, на долю которого приходится до 70% всех нейроинфекций у детей. Однако воспалительный процесс в ЦНС часто не ограничивается менингеальными оболочками и может параллельно (или преимущественно) затрагивать и собственно паренхиму головного мозга (М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко, 2004; С. Archim-baut et al., 2009).

Действуя с одной стороны, как антигенный раздражитель, энтеровирус стимулирует развитие иммунной реактивности, а с другой - подавляет функциональную активность иммунокомпетентных клеток и превращает их в мишень для действия цитотоксических клеток (P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, 2000; А. Рабсон, А. Ройт, 2006). Способность интерлейкинов регулировать специфические иммунные процессы резко повысила значимость изучения их концентрации в диагностике болезней и определении активности воспалительного процесса. Они отражают индивидуальную первичную реакцию на вирусный агент, позволяя оценить характер течения процесса и прогнозировать исход заболевания при многих вирусных инфекциях. Это важно при объективной оценке эффективности терапии, особенно в случаях применения противовирусных и иммунокорригирующих средств (D. Berg, R. Kuhn, K. Rajewsky, 1995; Т.В. Глазанова, JI.H. Бубнова, В.И. Мазуров, 2002).

Цель исследования. Оценка эффективности средств этиотропной направленности в составе комплексной базисной терапии энтеровирусных менингитов у детей на основании изучения клинико-иммунологических показателей.

Пациенты и методы. Под наблюдением находилось 152 ребенка в возрасте от 3 до 17 лет с диагнозом серозный менингит энтеровирусной этиологии, проходивших лечение в Инфекционной клинической больнице №1 г. Ярославля за 2008-2010 гг. Для оценки эффективности этиотропных средств все наблюдаемые пациенты (152 человека) были разделены на группы, сопоставимые по полу, возрасту и степени тяжести заболевания. Основную группу составили 97 человек, получавших в составе базисной терапии препараты этиотропной направленности. Она была разделена на две подгруппы: в первую (I) вошли 52 ребенка, принимавших в качестве этиотропного средства препарат арбидол (умифеновир), подгруппу II составили 45 детей, которым, помимо традиционной терапии, назначался индуктор интерферона амиксин (тилорон). Группу сравнения составили 55 детей, получавших лишь традиционную базисную терапию, представленную патогенетическими и симптоматическими средствами. Длительность лечения во всех случаях составила 21 день.

Диагноз верифицирован на основании комплекса клинико-анамнестических и лабораторных данных, а также обнаружением РНК энтеровируса в ликворе методом ПЦР. Кроме того, всем пациентам было проведено иммунологическое исследование сыворотки крови методом ИФА с определением уровня интерлейкинов 1β, 4, 8 (IL-1β, IL-4, IL-8), фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) и интерферона гамма (γ-INF) на остроте заболевания (1-2 сутки) и в период раннего саногенеза (16-18 сутки).

Результаты и обсуждение. Установлено, что энтеровирусные менингиты развивались чаще у детей от 7 до 14 лет (49,3%), но значительный удельный вес имела и возрастная группа от 3 до 6 лет (38,2%). Пациенты в возрасте 15-17 лет составили лишь 12,5%. Число мальчиков было достоверно больше, чем девочек: 95 (62,5%) и 57 (37,5%; P<0,05) соответственно. В анализах кала на энтеровирусы у 4,6% больных определялись серогруппы ЕСНО 5, у 12,5% - ЕСНО 6, у 11,8% - ЕСНО 30, у 3,9% - Коксаки В тип 3. Менингит у 94,7% больных характеризовался средней степенью тяжести. Заболевание во всех случаях протекало доброкачественно и имело гладкое течение.

Начало болезни характеризовалось клиническими проявлениями остро возникающего гипертензионного синдрома (интенсивная головная боль распирающего характера с преимущественной локализацией в лобно-височных областях – 73,7% больных и повторная рвота, не приносящая облегчения и не связанная с приемом пищи – 88,8% детей) с умеренно выраженными общемозговыми симптомами (гипервозбудимость – 6,6%, беспокойный и тревожный сон – 5,3%, головокружение, гиперестезия, кошмарные сновидения – 2,6%), а также повышением температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр. Наряду с гипертензионным синдромом в начальный период болезни практически у всех больных наблюдались различной степени выраженности катаральные симптомы (гиперемия и зернистость задней стенки глотки – 100%, насморк – 25%, кашель – 11,8%, налеты в зеве – 3,9%, боли в горле – 7,2%, склерит и конъюнктивит, чаще односторонний – 3,9%) и синдром интоксикации (слабость, снижение аппетита, раздражительность).

Менингеальные знаки определялись у 137 (90,1%) человек, из них у 43 (28,3%) детей отмечался полный и отчетливо выраженный симптомокомплекс. В остальных 61,8% преобладал диссоциированный (один или два симптома в различной комбинации) комплекс. Клеточный состав ликвора в 86,2% случаев характеризовался умеренным лимфоцитарным плеоцитозом (от 20 до 300 в 1 мкл), в 13,8% случаев цитоз был более 300 клеток в 1 мкл. У 5 человек (3,3%) уровень клеток превышал 900 в 1 мкл, указывая на выраженные воспалительные изменения с повышенной гиперпродукцией ликвора.

У 38 (25%) детей мы наблюдали изменения со стороны поджелудочной железы в виде реактивного панкреатита, подтвержденного повышенным содержанием альфа-амилазы в моче и ультразвуковым исследованием органа. Активность альфа-амилазы у этих пациентов составила от 520 до 1950 ЕД/л при норме до 500 ЕД/л. У всех детей с реактивным панкреатитом этиология заболевания подтверждена методом ПЦР в исследованиях спинномозговой жидкости.

При иммунологическом исследовании сыворотки крови в острый период заболевания (1-2 сутки) у всех больных отмечалось существенное увеличение уровня IL-1β (221,71±4,66 пг/мл; p<0,001), IL-8 (232,82±4,83 пг/мл; p<0,001), TNF-α (229,47±4,31 пг/мл; p<0,001) и низкие концентрации IL-4 (5,49±0,21 пг/мл; p<0,001), а также γ-INF (5,24±0,29 пг/мл; p<0,001). Это свидетельствует о дисбалансе цитокинового профиля за счет усиления продукции и выброса провоспалительных и уменьшение протективной роли противовоспалительных цитокинов на фоне угнетения выработки γ-INF.

Анализируя динамику клинических проявлений на фоне проводимой терапии, были отмечены следующие эффекты: в группах больных, получавших, помимо традиционных средств, арбидол и тилорон, достоверно быстрее, чем в группе сравнения купировались проявления интоксикационного и катарального синдромов (P<0,05), в более ранние сроки исчезала общемозговая и менингеальная симптоматика (P<0,05). На фоне проводимого лечения нормализация температуры тела наблюдалась у всех пациентов. Однако, в подгруппах I (2,62±1,31 дня; P<0,05) и II (2,93±2,14 дня) длительность лихорадочного периода была меньше, чем в группе сравнения (3,44±1,72 дней).

Кроме того, проведена сравнительная оценка эффективности арбидола (умифеновира) и амиксина (тилорона). Так, в подгруппе I (арбидол) достоверно быстрее, чем в подгруппе II (амиксин) купировались ринит – 3,75±0,07 дня и 4,51±0,17 дня соответственно (P<0,05), кашель – 2,93±0,27 (I) дня и 4,12±0,04 (II) дня (P<0,05), гиперемия и зернистость задней стенки глотки – 2,89±0,11 (I) дня и 3,71±0,24 (II) дня (P<0,05), боли в горле – 3,14±0,03 (I) дня и 4,01±0,21 (II) дня (P<0,05). Помимо этого, в подгруппе I в сравнении с подгруппой II установлено более раннее исчезновение рвоты (2,36±0,21 (I) дня и 3,42±0,17 (II) дня; P<0,05), тошноты (1,43±0,01 (I) дня и 1,82±0,01 (II) дня; P<0,05), светобоязни (1,78±0,01 (I) дня и 2,13±0,15 (II) дня; P<0,05) и боли при движении глазных яблок (1,02±0,01 (I) дня и 1,22±0,01 (II) дня; P<0,05).

Анализ результатов иммунологического исследования сыворотки крови больных в период ранней реконвалесценции (16-18 сутки лечения) показал наличие четкой тенденции снижения концентрации IL-1b, IL-8, TNF-a и повышение уровня IL-4 и INF-g. Но динамика данных показателей была более выражена в группах больных, получавших помимо базисной терапии этиотропные средства – арбидол и тилорон. Так, у пациентов подгруппы I отмечено достоверное снижение уровня IL-1b (159,85±8,53 пг/мл; P<0,05), IL-8 (169,49±5,98 пг/мл; P<0,05) и увеличение концентрации g-INF (16,45±0,99 пг/мл; P<0,001). В подгруппе II наблюдалось достоверное повышение IL-4 (14,31±0,70 пг/мл; P<0,001) и g-INF (18,20±0,93 пг/мл; P<0,001).

Заключение. Таким образом, основную группу заболевших менингитом энтеровирусной этиологии составили дети в возрасте от 7 до 14 лет (49,3%), значительный удельный вес имела также возрастная группа от 3 до 6 лет (38,2%). В клинике преобладали среднетяжелые формы заболевания с ведущим гипертензионным синдромом и общемозговой симптоматикой. В 25% случаев менингит сочетался с поражением поджелудочной железы в виде реактивного панкреатита. У больных энтеровирусным менингитом в острую фазу болезни имел место дисбаланс цитокинового профиля за счет усиления продукции и выброса провоспалительных и уменьшения протективной роли противовоспалительных цитокинов. Полученные в ходе исследования положительные клинический и иммунологический эффекты доказывают необходимость и целесообразность включения этиотропных средств в протоколы комплексной базисной терапии энтеровирусных менингитов у детей.