Парченко М.В., д.фарм.н. Панасенко О.І., д.фарм.н. Книш Є.Г., Парченко В.В.

Запорізький державний медичний університет

 

ДОСЛІДЖЕННЯ РЕАКЦІЇ ЦИКЛІЗАЦІЇ 5-ГЕТЕРИЛ-4-АМІНО-1,2,4-ТРІАЗОЛ-3-ТІОНІВ ТА КАРБОНОВИХ КИСЛОТ

 

Незаперечні успіхи сучасної вітчизняної хімії гетероциклічних сполук, пов'язані насамперед з впровадженням перспективних молекул у практику медицини, фармації, ветеринарії, є актуальними, мають теоретичну та практичну значимість [8, 9, 11].

Особливу увагу серед нітрогенвмісних гетероциклічних систем займають 1,2,4-тріазоли. Літературні джерела свідчать, що ядро 1,2,4-тріазолу є фрагментом багатьох відомих лікарських препаратів [7, 10] та біологічно активних сполук [1-3, 10-14]. Моделювання ядра 1,2,4-тріазол-3-тіону шляхом введення в різні положення цієї системи аліфатичних, ароматичних, гетероциклічних замісників потенційно може призвести до появи нових молекул біологічно активних речовин [4, 5, 11, 14]. Подальші дослідження деяких реакцій перетворення 4-, 5-заміщенних 1,2,4-тріазол-3-тіону викликає інтерес не лише у фармакологів, а у хіміків-синтетиків, тому що реакції можуть проходити по різному [6, 9, 11, 14].

Окремо слід відзначити реакції циклізації деяких похідних 3-тіо-1,2,4-тріазолів. Подібні реакції знаходять широке застосування в сучасному органічному синтезі [9, 11, 14]. Продукти перетворень широко використовуються в народному господарстві, а деякі з них можуть бути застосовані для подальшого пошуку фармакологічно активних молекул та створення на їх основі нових вітчизняних лікарських засобів [14].

Метою нашої роботи було дослідження реакції циклізації нових 5-гетерил-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-тіонів із карбоновими кислотами в середовищі POCl3 (рис.1).

R1=Het, R2=Ar

Рис. 1. Взаємодія 5-гетерил-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-тіонів із карбоновими кислотами

 

Матеріали та методи дослідження. Літературні джерела свідчать [15, 16], що подібні реакції можуть проходити з утворенням відповідних тіадіазолів. Відомо також існування для 5-R-4-аміно-3-тіонів різних таутомерних форм (1, 2 рис. 1) в залежності від значення pH середовища [4, 5, 11, 14]. Проводячи реакції циклізації, нашу увагу привернула таутомерна форма тіолу, тому що замикання циклу тіадіазолу проходить саме за участі протону тіогрупи. Іноземні учені за допомогою комплексних фізико-химічних методів аналізу доводять будову синтезованих тіадіазолів [15, 16]. 

Нами з метою розширення арсеналу потенційних біологічно активних молекул синтезовано нові  6-арил-3-гетерил-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазоли. Реакції проходять за схемою рисунку 1.

 Реакційну суміш еквівалентних кількостей відповідних 5-гетерил-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-тіонів та карбонових кислот у надлишку POCl3 нагрівають на водяній бані 3 години.  Після розчинення суміші, випадає осад. У кожному випадку суміш виливають на лід, додають водний розчин амоніаку до нейтрального середовища, осад відфільтровують. Отримують індивідуальні сполуки, які перекристалізовано із ізопропанолу.

Аналізуючи результати квантово-хімічних розрахунків молекул вихідних сполук слід зазначити, що реакція може проходить саме за схемою рисунку 1. Будова синтезованих сполук (рис. 1) підтверджена комплексними фізико-хімічними методами аналізу, а їх індивідуальність – хроматографічно.

Елементний склад нових сполук встановлено на елементному аналізаторі ELEMENTAR vario EL cube (стандарт – сульфаніламід). ІЧ-спектри записувались у таблетках калію броміду (концентрація речовини 1%) на спектрофотометрі Specord M-80 в області 4000-500 см-1 (умови сканування: щільова програма 3.0, постійна часу – τ=3 с, час сканування 33 хв). Таблетки готувалися спільним розтиранням 200 мг калію броміду і 2 мг досліджуваної сполуки з наступним пресуванням.

ПМР-спектри реєструвались на спектрофотометрі ядерного магнітного резонансу «Varian VXR-300», розчинник DMSO-D6, внутрішній стандарт – тетраметилсилан. Хромато-мас-спектри реєстрували на спектрометрі Agilent 6890N/5973N/FID виробництва Agilent Technologies, з мікропотоковим перемикачем Діна. Колонка № 1 – кварцева капілярна НР-5MS 0.25 мм.х30 м., вихід колонки під’єднано до детектора іонізації в полум’ї, № 2 – кварцева капілярна DB-17MS 0.25 ммх30 м, кінець колонки безпосередньо входить в масспектрометр. Температура інжектора – 250°С, інтерфейса масспектрометра ( Transfer line ) – 280°С, джерела іонів – 230°С, квадруполя – 150°С. Режим іонізації – електронний удар, енергія електронів – 70 еВ, напруга електропомножувача – на 200 В більше ніж при  Autotune (автоматична настойка шкали мас). Діапазон сканування 40-750 а. о. м., поріг – 110, швидкість сканування – 2.11 скан/сек. Режим програмування температури термостата: 70°С  – 2 хв, потім підйом до 210°С  зі швидкістю – 45°С/хв, потім підйом до 310°С  зі швидкістю – 06°С/хв, та витримування при цій температурі 18.22 хв. Тиск газу – носія (гелію) на вході в першу колонку – 26.00 psi, другу – 19.30 psi.

Мас-спектральні дослідження синтезованих сполук проводили на приладі Varian 1200L, іонізація здійснюється електронним ударом (70 eV) при прямому введенні зразка. Температура іонного джерела 200°С; нагрівання відбувається від 25°С  до 390°С  зі швидкістю 30°С/хв. Хроматографію у тонкому шарі сорбенту проводили на пластинках силікагель 60 ALUGRAMSill G\UV254 (алюм. підкл. 20х20) (Махерей-Нагель), або силікагель 60 ALUGRAMSill G\UV254 (алюм. підкл. 10х20) (Махерей-Нагель).

Отримані результати та їх обговорення

Аналіз ПМР-спектрів синтезованих сполук чітко вказує на проходження реакції і утворення саме 6-арил-3-гетерил-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолів (рис. 2). Відсутність сигналів протонів функціональних замісників, а саме –NH2         та –SH груп вихідних сполук – 5-гетерил-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-тіонів підтверджує проходження реакції.

Рис. 2. ПМР-спектр 6-(3-фторфеніл)-3-(2-метилфуран-3-іл)-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу

Остаточно будова синтезованих сполук підтверджена результатами хромато-мас спектрів. У кожному випадку зафіксовано лише один пік із відповідним значенням m/z. Подальша фрагментація молекул під дією електронного удару призводить до руйнування молекул сполук та утворення відповідних йонів.  

Висновки

За результатами досліджень синтезовано ряд нових 6-арил-3-гетерил-[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолів реакцією вихідних 5-гетерил-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-тіонів із карбоновими кислотами. Будова синтезованих сполук підтверджена комплексними фізико-хімічними методами аналізу, а їх індивідуальність – хроматографічно.

Література

1.        Вивчення гіпоглікемічної активності похідних 1,2,4-тріазолу при експериментальній гіперліпідемії / Є. С. Пругло, І. М. Білай, Р. О. Щербина А. Г. [та ін.] // Фармац. журн. – 2011. – № 1. – C. 74-78.

2.        Вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей 2-[5-(2-фуран-2-іл)-4-(метил, 2-,3-метилфеніл, 2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів та S-алкіл-, арил-, гетерилпохідних 5-(2-фуран-2-іл)-4-(метил, 2-, 3-метилфеніл, 2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-тіонів / Парченко В. В., Панасенко Т. О., Книш Є. Г. [та ін.] // Материалы Всеукр. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Лекарства – человеку». – X., 2007. – С. 84-85.

3.            Каплаушенко А. Г. Взаємозв’язок між гострою токсичністю й дослідженими видами фармакологічної активності 4-моно- й                           4,5-дизаміщених 1,2,4-тріазол-3-тіону та їх S-похідних / А. Г. Каплаушенко // Запорож. мед. журн. – 2010. – № 4. – C. 80-82.

4.            Каплаушенко А. Г. Синтез, будова і біологічна активність похідних 4-аміно- та 4,5-дизаміщених 1,2,4-тріазол-3-тіону: дис. … д-ра фарм. наук. / А. Г. Каплаушенко. – Запоріжжя., 2012. – 396 с.

5.            Маковик Ю. В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіона : дис. … канд. фармац. наук / Ю. В. Маковик. – К., 2008. – 223 с

6.            Маковик Ю. В. Синтез, перетворення, протимікробна та протигрибкова активність у ряді 5-(піридин-3-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів / Маковик Ю. В., Книш Є. Г., Панасенко О. І. // Медична хімія. – 2007. – Т. 9, № 2. – С. 95-98.

7.            Машковский М. Д. Лекарственные средства : в 2 т. / М. Д. Машковский. – М. : Медицина, 1986. – Т. 1. – 621 с. ; Т. 2. – 575 с.

8.            Нейропротективна активність S-похідних 1,2,4-тріазолу / Р. О. Щербина, В. В. Парченко, С. В. Павлов [та ін.] // Запорож. мед. журн. – 2011. – Т. 13, № 1. – С. 94-97.

9.            Общая органическая химия. Т8: Азотистые гетероциклы /(Под. ред. Н.К. Кочеткова. — М.: Химия, 1995. — 443 с.

10.        Парченко В. В. Нові S-похідні 1,2,4-тріазолу, як потенційні оригінальні вітчизняні ветеринарні лікарські засоби / В. В. Парченко // Фармац. журн. – 2012. – № 3. – С. 42-48.

11.        Парченко В. В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 1,2,4-трiазол-3-тioну, які містять ядро фурану: дис. … канд. фарм. наук / В. В. Парченко. – К., 2006. – 207 с.

12.        Парченко В. В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості нових S-похідних 1,2,4-тріазолу, фрагментом молекул яких є залишки фурану / Парченко В. В., Панасенко О. І., Книш Є. Г. // Сучасні проблеми біології, екології та хімії. – Запоріжжя, 2012. – С. 330.

13.        Парченко В. В. Фізико-хімічні властивості та гостра токсичність похідних 3-ацилалкілтіо-1,2,4-тріазолів / В. В. Парченко, О. І. Панасенко,             Є. Г. Книш // Фармац. часопис. – 2007. – Вип. 2 (2). – С. 41-43.

14.        Панасенко О.І. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-триазолу: Дис. докт. фармац. наук.-Київ, 2005.- 423 с.

15.   Efficient synthesis and insecticidal activity of novel pyridin-3-yl-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles / Q. Qian, Y. Zhu, M. Zhang [et al.] // Monatsh Chem. – 2013. – Vol. 144, issue 2. – P. 231–236.

16.   Hunashal Rajesh D. One pot synthesis of 3-(substituted phenoxymethyl)-6-phenyl/substituted phenoxymethyl-1,2,4-triazolo[3,4-B][1,3,4]triadiazole derivatives as antimicrobial agents / Hunashal Rajesh D. // Int. J. of Pharma and Bio Sciences. – 2012. – Vol. 3 (4). – P. 183–192.