Д.м.н. Ильина Е.Г., к.м.н. Ершова-Павлова А.А., Хмель Р.Д.,

Лазаревич А.А., к.м.н. Наумчик И.В.

Государственное учреждение «Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», г. Минск, Беларусь

Популяционные и генеалогические аспекты черепномозговой грыжи в Беларуси

Черепномозговая грыжа (ЧМГ) является вариантом дефектов нервной трубки и характеризующаяся грыжевым выпячиванием вещества головного мозга и/или его оболочек через дефект свода черепа при сохраненной целостности кожных покровов. В зависимости от тяжести дефекта ЧМГ могут сопровождаться развитием гидроцефалии, атаксии, задержкой развития, нарушением зрения при вовлечении затылочной доли мозга, сопровождаются тяжелыми неврологическими расстройствами и часто приводят к летальному исходу. ЧМГ достаточно хорошо изучены в плане анатомии, диагностики и методов оперативного лечения [1-3].

Данные о популяционных и клинико-генеалогических характеристиках достаточно противоречивы. Считается, что популяционная частота ЧМГ составляет 2-4 на 10000 новорожденных с равной частотой у обоих полов. В работе немецких генетиков суммарный анализ ЧМГ, анэнцефалии и спинномозговой грыжи (240 наблюдений) показал, что среди пробандов было 75% девочек, риск повторения для сибсов составил 2,64% [4]. Популяционная частота ЧМГ, например, по Азербайджану составила 1:20000 новорожденных. Риск повторения для сибсов существенно колебался от 1,3% в Израиле до 8,9% в Ирландии [2].

Показано снижение возраста матерей пробандов с ЧМГ и повышение частоты спонтанных абортов ранних сроков, но с учетом того, что эти данные получены для популяции южной Индии [5], вряд ли их можно сравнивать с популяциями европеоидов. Более того, английскими исследователями отмечается повышение риска по ЧМГ у матерей старших возрастных групп [6]. Имеются данные о возможной роли никотина в возникновении ЧМГ – повышение риска рождения ребенка с этим (ВПР) у курящей беременной на 2,4%. Показана сезонность рождения детей с ЧМГ с повышением частоты в марте-мае [7]. Среди редких семейных наблюдений ЧМГ описаны случаи с аутосомно-доминантным наследованием, ген которых картирован на 2q36.1 [7]. Изолированные формы ЧМГ относятся к ВПР мультифакториальной этиологии.

При анализе спектра множественных ВПР (МВПР), имеющих в своем составе ЧМГ, отмечалось ее сочетание с расщелинами губы/неба, эмбриональной, диафрагмальной и спинномозговой грыжами – ассоциация, SCHISIS [8, 9]. ЧМГ описаны при некоторых синдромах наследственной этологии, преимущественно при аутосомно-рецессивно наследуемом синдроме Меккеля [7, 10], при имеющих такое же наследование синдромах DK-фокомелии [10], краниоэнцефальной дисплазии [5], при полисомии Х [2, 7].

Показано снижение популяционной частоты ЧМГ после прегравидарной подготовки фолиевой кислотой [3]. Наиболее ранний срок ультразвуковой пренатальной диагностики ЧМГ – 13 недель [11].

В Беларуси популяционный и генеалогический анализ ГПЭ не проводился, что определяет актуальность и цель данного исследования.

Материал и методы

Для анализа данных о количестве и популяционной частоте ЧМГ в Беларуси за 2008-2012 гг. использовалась база данных Белорусского мониторинга ВПР. Для клинико-генеалогического анализа материалом исследования послужили данные о 344 пробандах с ЧМГ и членах их семей, проходивших обследование в РНПЦ «Мать и дитя» за период с 1980 по 2012 гг. Пробандом считался имеющий ЧМГ плод, мертворожденный или ребенок, по поводу которого осуществлялось медико-генетическое консультирование. Анализировались исходы беременностей пробандом с ЧМГ, соотношение полов, спектр сопутствующих ВПР, частота синдромов МВПР различной этиологии, частота спонтанных абортов на ранних сроках беременности и симпатрических браков, наличие кровного родства, средний возраст родителей, тератогенные воздействия.

Материал исследования был разделен на 2 группы:

· изолированные формы ЧМГ (163 наблюдения);

· случаи ЧМГ с сопутствующими ВПР, составившие 181 наблюдение, включая синдромальные и неклассифицированные МВПР (НК МВПР).

В работе использовались клинический и формально-генетический анализ, генеалогический и статистический методы, данные цитогенетического (G-окраска) и ультразвукового исследований.

Результаты и обсуждение

Данные о количестве случаев и популяционной частоте ЧМГ среди живорожденных, мертворожденных и плодов, абортированных по генетическим показаниям, представлены в таблице 1. За анализируемый период ежегодно выявлялось от 9 до 19 случаев ЧМГ. Популяционная частота этого ВПР составила в среднем 1,27%о.

Таблица 1 - Количество случаев и популяционная частота ЧМГ в Республике Беларусь за 2008-2012 гг.

Год	Количество рождений	Количество случев	Популяционная частота, %о
2008	108262	14	1,29
2009	109263	9	0,82
2010	108346	13	1,20
2011	109422	19	1,74
2012	116367	15	1,29
Итого	551660	70	1,27

Структура ЧМГ у пробандов представлена в таблице 2. Как можно видеть, достоверных различий в соотношении полов не выявлено.

Таблица 2 - Этиологическая структура и распределение полов пробандов с ЧМГ в Республике Беларусь

ЧМГ	Девочки	Мальчики	Всего, %
Изолированные	83	80	163
НК МВПР	60	68	123
Синдромы МВПР	22	31	58
Всего	165	179	344

В нашем материале ЧМГ входила в состав 14 различных нозологических форм синдромов МВПР с генной и хромосомной этиологией (53 пробанда), спектр которых приведен в таблице 3. В целом вклад таких синдромов в происхождение ЧМГ оказался относительно высоким – (17,4+0,01%),но спектр их не отличался большим разнообразием. У 5 пациентов с ЧМГ диагностированы прочие синдромы не генетической этиологии (АДАМ – 2; Гольденхара - 2; MURCS 1)

Таблица 3 - Спектр синдромов МВПР различной этиологии, включающих ЧМГ (99 пробандов)

Аутосомно-рецессивное наследование	Аутосомно-доминантное наследование	Х-сцепленное наследование	Хромосомная этиология
Меккеля - 41 DK-фокомелия - 4 Анофтальмия – 1 Джуберт-Большаузер – 1 VATER-гидроцефалии - 1	-	-	Патау – 1 Эдвардса - 2 Частичные делеции или дуплицации- 2
Всего: 48	-	-	5

Из дальнейшего анализа эти синдромы были исключены. Изучение остального материала проводилось в группах изолированных ЧМГ (163 случая) и НК МВПР (123 случая), которые анализировались раздельно, но по общей схеме.

Показано, что средняя продолжительность беременности плодом с изолированной формой ЧМГ составила 37,5+0,4 недели. Средняя масса тела доношенных девочек (3,3+0,2 кг) и мальчиков (3,4+02 кг) в этой группе не отличалась от популяционных данных. Близкие данные получены и при НК МВПР.

Спектр основных сопутствующих ЧМГ ВПР в составе НК МВПР представлен в таблице 4, среди них преобладали ВПР нервной системы, черепно-лицевые, опорно-двигательного аппарата и врожденные пороки сердца (ВПС). Данных для сравнения в литературе мы не нашли.

Таблица 4 - Спектр ВПР, сопутствующих ЧМГ, при НК МВПР (82 пробанда)*

ВПР	Количество
ЦНС, в том числе: Дефекты нервной трубки Гидроцефалия Микроцефалия Прочие	33 9 13 8 3
Черепно-лицевые, в том числе: Расщелина губы/неба Микрофтальм Микротия Прочие	39 13 9 5 12
ВПС, в том числе: Дефекты перегородок Прочие	38 12 26
Желудочно-кишечный тракт, в том числе Дивертикул Меккеля Прочие	4 1 3
Мочеполовая система, в том числе: Аплазия/гипоплазия почек ВПР мужских половых органов Прочие	16 4 4 8
Опорно-двигательный аппарат, в том числе: Косолапость Полидактилия Синдактилия Прочие	39 14 6 9 9

* Число выявленных ВПР больше, чем число пробандов, так как у некоторых их них были обнаружены МВПР разных органов и систем

Проанализирован ряд параметров, являющихся «индикаторами» доминантного и рецессивного типов наследования. Средний возраст матерей (25,2+0,3 лет) и отцов (27,2+0,4 лет) пробандов с ЧМГ по сравнению с популяцией (25,1+0,08 и 27,2+0,1 лет соответственно) не отличался. Эти данные, как и отсутствие синдромов с ЧМГ с доминантным типом наследования, отсутствие наблюдений передачи по вертикали в наших наблюдениях косвенно свидетельствуют о незначительной роли доминантной компоненты в происхождении этих ВПР.

В обеих группах ЧМГ кровного родства супругов не отмечено. Число симпатрических не отличалось достоверно от популяционного (6,3+0,12%, 7,2+0,04% и 7,8+0,05% соответственно). Частота спонтанных абортов на ранних сроках беременности в группе изолированных ЧМГ составила 23,3+1,2%, в группе ЧМГ в составе НК МВПР – 20,1+0,04%, что достоверно превышает популяционные показатели (11,7+0,02%). Эти результаты, как и достаточно большое число синдромов с ЧМГ с рецессивным типом наследования, могут расцениваться как наличие существенного вклада рецессивной компоненты в этиологию этих ВПР.

В нашем материале не выявлено тератогенных воздействий на плод во время беременности. Аномалий хромосомного набора у родителей пациентов с ЧМГ в составе НК МВПР не выявлено.

При обследовании членов семей пробандов показано, что у 4 из 51 сибса имелись прочие ВПР нервной трубки, риск повторения которых составил 7,8%. В в обоих группах ЧМГ аналогичных ВПР у родственников не выявлено.

Таким образом, в Беларуси за период 2008-2012 гг. ежегодно выявлялось от 9 до 19 случаев ЧМГ, популяционная частота которых составила в среднем 1,27%о. Клинико-генеалогический анализ семей показал отсутствие ЧМГ у других родственников. Анализ параметров, являющихся «индикаторами» моногенного типа наследования показал преобладающий вклад рецессивной компоненты в этиологию ЧМГ. Возраст родителей, масса тела новорожденных с ГПЭ не отличались от популяционных данных. Воздействие тератогенов на плод во время беременности не установлено. Наличие кровного родства в семьях пробандов отрицалось. Аномалии хромосомного набора у родителей пациентов с ЧМГ в составе НК МВПР не выявлены.

Перечень ВПР, сопутствующих ЧМГ, многие из которых являются курабельными, свидетельствует о необходимости целенаправленного обследования пациентов с ЧМГ для выявления этих пороков и оказания пациентам своевременной медицинской помощи.

Литература

1. Бекеладзе Г.М., Эсетов М.А. Передняя черепно-мозговая грыжа: случай ультразвуковой пренатальной диагностики и обзор литературы // Пренат. диагностика. - 2009. – Т. 8. – С. 58-63.

2. Bagci S., Muller A., Heydweiller F., Berg C., Nothen M., Reutter H. Intestinal atresia, encephalocele and cardiac malformations in infants with 47,XXX: expansion of the pjenotypic spectrum and a review of the literature // Fetal Diagn. – 2010. – V. 27. – P. 113-117.

3. Bower C., D’Antoine H., Stanley F. Neural tube defects in Australia: trends in encephaloceles and other NTD before and after of folic acid supplementation and voluntary food forntification // Birth Defects Res. CMT. – 2009. – V. 85. – P. 269-273.

4. Koch M., Fuhrmann W. Sibs of probands with neural tube defects – a study in Federal Republic of Germany // Hum. Genet. – 1985. – V. 70. – P. 74-79.

5. Hughes H., Harwood D., Becker L. Craniotelencephalic dysplasia in sisters: further delintation of phenotype // Am. J. Med. Genet. – 1983. – V. 14. – P. 557-565.

6. Jalal A. Linkage to chromosome 2q36.1 in autosomal dominant Dandy-Walker malformation with occipital encephalocele and evidence for genetic heterogeneity // Hum. Genet. – 2008. – V. 123. – P. 237-247.

7. Li Z., Liu J., Ren A., Zhang L., Li Z. Maternal passive smoking and the risk of neural tube defects: a case-controle study in Shanhi province, China // Zhonghua Liu Hing Bing Xue Za ZHI. - 2008. V. 29. – P. 417-420.

8. Loane M., Dolk H., Morris J. Maternal age-specific risk of non-chromosomal anomalies // BJOG. – 2009. V. 116. – P. 1111-1119.

9. Managoli S. Von Voss-Cherstvoy syndrome // Indian J. Pediatr. – 2002. – V. 39. – P. 1093-1095.

10. Martinez-Frias M., Frias J., Bemejo E., Rodriguez E., Urioste M. Epidemiological analysis of the Schisis association in Spanish Registry of congenital malformations // Am. J. Med. Genet. – 1997. – V. 70. – P.16-23

11. Roux F., Oucheng N., Lauvers V., Draper L., Cristini C., Collogly J., Lauvers F. Seasonal variations in frontoethmoidal meningoencephalocele birthe in Cambodia // J. Neurosurg. Pediatr. 2009. – V. 4. – P.553-556.